Identificarea genelor obezității umane, cu accent pe aspectele de dezvoltare

Management: Prof. Dr. Anke Hinney
Institut: Clinica de psihiatrie, psihosomatică și psihoterapie a copilăriei și adolescenței, Clinica LVR, Universitatea din Duisburg-Essen
Pagina principala: www.uni-due.de/zmb/members/hinney

Scopul subproiectului este identificarea variantelor genetice care predispun la obezitate la copii și adolescenți, precum și la adulți. În acest subproiect, genele au fost identificate în principal prin studii de asociere la nivel de genom (GWAS). Până în prezent, se cunosc aproape patruzeci de gene și localizări genetice care influențează greutatea corporală. Fiecare variantă de genă individuală are doar un efect de greutate redus (Figura 1).

identificarea

Figura 1: Estimarea efectului pentru localizările genelor care influențează greutatea corporală și care au fost identificate prin intermediul meta-analizei studiilor de asociere la nivel de genom (GWAS). Abrevierea genică reprezintă regiunea identificată de un SNP. Procentele de deasupra barei arată frecvența alelei de risc. Axa X: gri: populația europeană; Speliotes și colab., Nat Genet. 2010; alb: populație asiatică; Wen și colab. Nat Genet. 2012, Okada și colab. Nat Genet. 2012; negru: obezitate extremă la copii și adolescenți; Scherag și colab. PLoS Genet. 2010, Bradfield și colab. Nat Genet. 2012.

În schimb, există mutații rare care au consecințe deosebit de grave. Grupul de lucru din Essen a reușit să arate că persoanele care poartă mutații relevante din punct de vedere funcțional în gena MC4R sunt în medie cu 15 (bărbați) până la 30 kg (femei) mai grele (Dempfle și colab., J Med Genet. 2004). Gena MC4R codifică un receptor din hipotalamus care joacă un rol central în bucla de control a homeostaziei energetice (Figura 2).

Figura 2: Bucla de control al homeostaziei energetice în hipotalamus (bazat pe Barsh & Schwartz, Nature 2002). Grelina este eliberată din stomac și activează receptorul de grelină (GHSR) în neuronii AGRP/NPY (portocalii). Țesutul adipos eliberează leptină, care scade activitatea semnalului neuronilor AGRP/NPY ca antagonist față de grelină. Leptina activează, de asemenea, neuronii POMC/Cart (galbeni) prin receptorul leptinei (LEPR). Există o reglare reciprocă între neuronii AGRP/NPY și neuronii POMC/Cart prin intermediul receptorilor pentru melanocortină 3 (MC3R) și neuropeptida Y (Y1R). În plus, ambii neuroni activează receptorul melonocortinei 4 (MC4R) în neuronii din aval (roșu). Acestea influențează cantitatea de alimente consumate și influențează greutatea corporală prin senzația de sațietate.

Am efectuat primul GWAS pentru obezitate cu debut precoce. Folosind tehnologii bazate pe cipuri, a fost posibil să se analizeze 500.000 de variante genetice la 487 de copii și adolescenți extrem de obezi și 442 de controale sănătoase, subțiri (Hinney și colab., 2007). Gena „masă grasă și obezitate asociată” identificată în proces a fost confirmată acum în multe studii independente și este considerată cel mai bine studiat poligen obezitate. În plus, a fost efectuată prima GWAS din lume pentru obezitate, bazată pe familie. Până la 1.000.000 de variante genetice au fost examinate la 705 copii extrem de obezi și la ambii părinți. Deoarece variantele genetice descrise au doar un efect de greutate redus, este important să se confirme astfel de descoperiri în colectivități independente (cât mai mari posibil). Prin urmare, datele din rețeaua obezității (TP1 și WB2 cu TP15) au curs în diferite consorții internaționale:

(a) În consorțiul GIANT (Investigarea genetică a trăsăturilor antropometrice), au fost analizate variantele genetice de aproximativ 250.000 de persoane (aproximativ 35.000 de probe din rețeaua de obezitate). Au fost identificate 32 de localizări genetice (incluzând 18 locații necunoscute anterior) care au influență asupra reglării greutății corporale, cu variantele de gene corespunzătoare individual și în combinație, reprezentând diferențe de greutate între 130 g și 1,5 kg (Speliotes și colab., Nat Genet. 2010) . Privind doar la extremele distribuției greutății acestor 250.000 de oameni, adică cei 5% cu cel mai mare și cel mai mic IMC („indicele de masă corporală”), s-au găsit alți șapte loci genetici care sunt asociați cu obezitatea (Berndt și colab., Nat Genet. 2013).

(b) În plus, consorțiul EGG (Early Growth Genetics), împreună cu colegii din întreaga lume, au descoperit două noi trăsături genetice pentru obezitatea timpurie. Această analiză a inclus date de la 5.530 copii și adolescenți obezi (IMC? 95% percentilă specifică vârstei și sexului, din care 705 probe de familie din această rețea NGFN-Plus) și de la 8.318 martori cu greutate normală (IMC)