Imagistica metabolică a cancerelor hepatice primare pe baza dependenței lor de colină
Angélique Gougelet * și Sabine Colnot **
Echipa „Roluri oncogene ale semnalizării b-cateninei în ficat”, certificată de Liga Națională împotriva cancerului, centrul de cercetare Cordeliers, Inserm, Universitatea Sorbona, Universitatea din Paris, UMRS1138, 15 rue de l'École de medicine, 75006 Paris, Franța
Către imagistica metabolică a tumorilor canceroase
Imagistica Tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) a tumorilor maligne utilizează o proprietate esențială a celulelor canceroase: metabolismul modificat al acestora pentru a câștiga autonomie energetică. După injectarea unui metabolit marcat radioactiv, tumora primară și posibilele sale metastaze sunt vizualizate prin încorporarea crescută a acestui metabolit în celulele tumorale comparativ cu celulele sănătoase adiacente [1] (→).
(→) Vezi Forumul lui J.L.Coatrieux și colab., Domnișoară nr. 12, decembrie 2010, pagina 1103
Utilizarea acestei tehnici imagistice în cancer a urmat lucrărilor lui Otto Warburg în anii 1930, care a arătat „dependența” tumorilor de glucoză pe care le folosesc ca substrat energetic. (Figura 1). PET a făcut astfel posibilă vizualizarea unui număr bun de tumori prin dependența lor de fluorodeoxiglucoză marcată radioactiv cu fluor 18 F (FDG). În ultimele decenii, această noțiune de dependență metabolică a fost rafinată, ceea ce a condus la propunerea diferitelor substraturi energetice care pot fi utilizate pentru imagistică, reflectând diversitatea metabolică a tumorilor canceroase [2] (→).
(→) Vezi Sinteza lui M. Cordier-Bussat și colab., Domnișoară nr.8-9, august-septembrie 2018, pagina 701
Așa s-a dezvoltat recent imagistica metabolică nouă. Cu siguranță face posibilă diagnosticarea prezenței tumorilor, dar alegerea urmăritorului radioactiv are acum scopul de a le stratifica, pentru a oferi pacientului un tratament personalizat adaptat la țesutul de origine al tumorii, precum și la metabolismul acesteia, morfologică și genetică.
Cazul de carcinom hepatocelular
Tomografie computerizată combinată cu PET 18F-colină la doi pacienți cu HCC. Primul CHC (stânga), care are o absorbție crescută de 18 FCh măsurată de SUV-ul său (valoare de absorbție standardizată) (valoarea de captare standardizată), a fost caracterizată de imunohistochimie pentru starea sa de expresie a β-cateninei. Detectarea β-cateninei în citoplasmă și nucleul celulelor tumorale, dar nu și în celulele hepatice non-tumorale adiacente, indică activarea căii de semnalizare Wnt/β-catenină în celulele tumorale. Această activare este confirmată de abundența glutaminei sintetazei (GS) din aceste celule, care este o țintă transcripțională a β-cateninei, permițând diagnosticul. in situ din această clasă tumorală. În schimb, al doilea CHC (dreapta) nu prezintă nici o creștere a absorbției de 18 FCh, nici activarea căii β-cateninei. Detectarea glutaminei sintetaza în ficatul non-tumoral adiacent corespunde zonelor pericentrale, în care există o activare fiziologică a semnalizării β-cateninei (figura adaptată din [9]).
Dependența de colină de HCC cu mutații activatoare ale genei b-cateninei
Echipa noastră a investigat dependența de colină a unui subgrup de HCC ale cărui celule tumorale poartă o mutație a genei β-cateninei (CTNNB1) inducând o activare aberantă a acestei căi de semnalizare. Printr-un ecran „metabolomic” și secvențierea ARN-ului și a produselor de imunoprecipitare a cromatinei obținute cu un anticorp anti-β-catenină, efectuate într-un model murin preclinic care imită acest subtip de HCC (ApcΔ Hep) [6-8], a observat o inducere masivă a metabolismului colinei asociată cu o acumulare de fosfolipide și o absorbție crescută a colinei dietetice [9] (Figura 1). Studiile de flux efectuate pe hepatocite pre-tumorale și pe tumori izolate din aceste șoareci model au confirmat că absorbția crescută a colinei radiomarcate de către hepatocitele ApcΔ Hep are ca rezultat o sinteză exacerbată a fosfolipidelor care conțin colină și oferă grupări metil care contribuie la hipermetilarea ADN-ului tumorii. Dependența de colină reunește astfel principalele caracteristici ale celulelor canceroase hepatice care prezintă hiperactivare a căii β-cateninei: hipermetilare ADN, proliferare și absența steatozei.