Implicarea pulmonară la pacienții adulți cu tulburări metabolice congenitale - FullText -
Centre des Maladies Moléculaires
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Avenue de Beaumont 29, 1011 Lausanne, Suisse
Articole similare pentru „”
rezumat
introducere
Erorile înnăscute ale metabolismului (IEM) sunt cauzate de o deficiență enzimatică sau anomalie care poate duce la acumularea sau deficitul unui anumit produs metabolic în diferite organe. În prezent există aproximativ 500 de boli cunoscute la om care sunt supuse unor tulburări metabolice. Odată cu dezvoltarea de noi tehnici care permit identificarea noilor anomalii biochimice și moleculare, acest număr continuă să crească [1]. Bolile metabolice congenitale sunt rare atunci când sunt privite individual; totuși, luate împreună afectează 1 din 1000 de persoane. [2]. Majoritatea bolilor se manifestă clinic în copilărie; cu toate acestea, formele târzii și cele cu durate mai mari de supraviețuire sunt observate și la adulții de toate vârstele. Deși marile centre academice au specialiști în metabolizare cu experiență în IEM, aceștia sunt de obicei medicii generaliști cu care acești pacienți intră prima dată în contact [3].
Din punct de vedere fiziopatologic, IEM poate fi atribuit următoarelor trei categorii (Tab. 1):
tabelul 1
Caracteristicile bolilor metabolice congenitale la adulți cu manifestări pulmonare
1) Boli cu implicarea moleculelor complexe: Acest grup se referă la organele celulare și include boli în care sinteza sau defalcarea moleculelor complexe este afectată. Toate tulburările de stocare lizozomală (LSD), bolile peroxizomale și tulburările congenitale ale glicozilării și sintezei colesterolului aparțin acestui grup.
2) Boli cu implicarea unor molecule mici, care rezultă în intoxicație: Acest grup include tulburări congenitale ale metabolismului intermediar (cele mai multe aciduri organice, tulburări ale ciclului ureei, intoleranță la zahăr și intoxicație cu metale) care duc la intoxicație acută sau progresivă prin acumularea de substanțe toxice Faceți conexiuni proximale cu blocul metabolic.
3) Boli care afectează în principal metabolismul energetic: acest grup include IEM cu simptome care sunt cauzate în principal de lipsa de energie, inclusiv boli mitocondriale și tulburări ale glicolizei, metabolismului glicogenului, metabolismului creatinei, oxidării acizilor grași și metabolismului cetonic.
IEM nu se manifestă de obicei în principal în plămâni, dar în unele cazuri poate exista o afectare pulmonară semnificativă cu complicații respiratorii severe corespunzătoare [4,5,6]. Implicarea pulmonară poate fi o manifestare tardivă a unei boli complexe, multisistemice și, ocazional, poate fi singura manifestare a unui IEM subiacent.
În acest articol de revizuire, accentul este pus pe anumite IEM cu implicare pulmonară la adulți. Cititorul primește o imagine de ansamblu asupra diagnosticului, gestionării generale a bolilor și a terapiilor speciale pentru manifestările respiratorii.
Boli care implică molecule complexe
Cele mai multe IEM cu afectare pulmonară aparțin unui grup de boli care sunt asociate cu o perturbare a moleculelor complexe, în special bolile de stocare lizozomală. Lizozomii sunt necesari pentru descompunerea intracelulară a diferitelor molecule biologice, cum ar fi glicolipide, oligozaharide și glicoproteine. Defectele enzimelor lizozomale duc la acumularea de substraturi corespunzătoare în organite și la o disfuncție progresivă a sistemului afectat. În funcție de locul de depozitare, simptomele pot varia. Cu toate acestea, multe boli lizozomale au în comun faptul că sunt asociate cu asprirea caracteristicilor faciale, hepatosplenomegalie, boli osoase și/sau tulburări neurologice. Subgrupurile LSD cu afectare pulmonară includ sfingolipidozele și mucopolizaharidozele (MPS).
Sfingolipidozele
Boala Niemann-Pick de tip A (NP-A) și de tip B (NP-B) sunt boli moștenite autozomale recesive, care se caracterizează printr-o deficiență a activității sfingomielinazei acide (ASM), o enzimă lizozomală, care este codificată de gena SMPD1 se bazează pe [7]. NP-A este o boală neurodegenerativă severă a copilăriei care duce de obicei la moarte în primii trei ani de viață, în timp ce NP-B se caracterizează printr-un debut ulterior și o manifestare mai ușoară decât NP-A. Cu NP-B, majoritatea pacienților vor ajunge la maturitate. Principala substanță de stocare în NP-B este sfingomielina, o componentă structurală importantă a celulelor. Din perspectivă clinică, fiecare pacient adult cu splenomegalie și dispnee trebuie evaluat pentru NP-B. Spectrul de afectare variază de la cursuri asimptomatice până la insuficiență respiratorie severă, în care pacientul necesită un aport constant de oxigen [8,9,10]. Aproape toți pacienții adulți au boli pulmonare interstițiale. La bătrânețe, infiltrarea pulmonară progresivă duce la morbiditate și mortalitate ridicate [11].
Fiziopatologic, boala pulmonară duce la acumularea de macrofage încărcate cu lipide în spații alveolare și septuri, pereți bronșici și în pleură. Ca urmare, volumul pulmonar este din ce în ce mai restrâns, iar schimbul de gaze este afectat [12]. Infiltratele interstițiale reticulare difuze pot fi văzute pe radiografii toracice și imagini HR-CT (tomografie computerizată de înaltă rezoluție). Densitățile liniare și opacitățile sticlei de lapte se suprapun reciproc la intervale neregulate, creând un model cunoscut sub numele de „pavaj nebun” [13] (Fig. 1). Majoritatea celor afectați prezintă tulburări progresive ale schimbului de gaze, deși amploarea constatărilor radiologice nu se corelează neapărat cu afectarea funcției pulmonare [14]. Examenul histologic arată în mod obișnuit alveole cu celule de spumă vacuolate (macrofage) (Fig. 2), care sunt denumite „histiocite albastre de mare” din cauza culorii albastre a colorării de mai Giemsa [15,16].
Fig. 1
Imagini HR-CT (tomografie computerizată de înaltă rezoluție) ale toracelui unui pacient de sex masculin în vârstă de 51 de ani cu boala Niemann-Pick tip B. O compresie fină a septelor alveolare poate fi văzută în zonele pulmonare superioare (A). In mijloc () și zonele pulmonare inferioare (c) există opacități plate, asemănătoare sticlei, cu septuri îngroșate suprapuse local și regiuni mici de parenchim încastrat care apar ca modele de „pavaj nebun”.
Fig. 2
Imagine histologică a macrofagelor spumoase la un pacient de sex masculin în vârstă de 51 de ani cu boală Niemann-Pick de tip B.
Diagnosticul se face pe baza activității ASM reduse în leucocite izolate și/sau fibroblaste cultivate și prin identificarea mutațiilor cauzatoare de boală în gena SMPD1. Terapia pentru NP-B este în principal de susținere. Pacienții cu boală pulmonară restrictivă simptomatică trebuie să primească asistență ventilatorie, dacă este necesar. În cazurile individuale cu boli pulmonare severe, spălăturile bronhoalveolare s-au dovedit utile [17]. Terapia de substituție enzimatică (ERT) este în curs de investigare: studiul inițiat recent al olipudazei-alfa este un studiu randomizat, multicentric de fază II/III pentru a evalua eficacitatea și siguranța ASM uman recombinant la pacienții cu NP-B. Faza I, care a fost efectuată cu cinci pacienți, a prezentat rezultate încurajatoare, deoarece după 26 de săptămâni de tratament s-a putut demonstra o îmbunătățire a schimbului de gaze și a bolii pulmonare interstițiale [18]. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților cu HR-CT de rutină și teste funcționale pulmonare pentru a identifica pe cei care pot beneficia de îngrijire de susținere până când este disponibilă o terapie suplimentară.
Boala Gaucher este o boală moștenită autosomală recesivă cauzată de lipsa sau scăderea activității glucocerebrosidazei, o enzimă lizozomală codificată de gena GBA. Defectul metabolic primar se bazează pe o blocare a descompunerii lizozomale a glucozilceramidelor, ceea ce duce la o acumulare de macrofage încărcate cu lipide (așa-numitele celule Gaucher) în ficat și splină, precum și în măduva osoasă, sistemul nervos central (SNC) și plămâni [24].
HR-CT relevă densificarea interstițială interlobulară, septală și intralobulară, interfețele pleurale neregulate și opacitatea sticlei mată ca expresie a afectării pulmonare alveolare și interstițiale [29]. Din punct de vedere histologic, celulele Gaucher din alveole conțin cantități abundente de citoplasmă, care prezintă o structură brazdată similară cu „hârtia tisulară mototolită”. Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea reducerii activității enzimei glucocerebrosidazei în leucocitele izolate și identificarea mutațiilor din gena GBA care cauzează boli. Celulele tipice Gaucher pot apărea în biopsia măduvei osoase. În plus, poate fi detectată o creștere a activității enzimei chitotriosidazei. Acesta este un marker sensibil pentru depozitarea macrofagelor și este utilizat pentru a monitoriza progresul pacienților tratați.
Sunt disponibile două abordări terapeutice: 1. ERT cu glucocerebrosidază umană recombinantă sau 2. terapie de reducere a substratului cu miglustat. Pacienții cu boala Gaucher de tip 1 răspund bine la ERT [30] și prezintă o îmbunătățire a hepatosplenomegaliei, a parametrilor hematologici și a bunăstării [31]. Manifestările pulmonare răspund însă foarte diferit la ERT [30]. Schiffmann și colab. [32] a raportat că terapia combinată a miglustatului și ERT poate avea efecte pozitive, deoarece îmbunătățește funcția pulmonară.
Boala Fabry este un defect moștenit legat de X al enzimei lizozomale α-galactozidaza A, care duce la o acumulare progresivă de glicozifingolipide neutre (GSL) în diferite celule și țesuturi, în principal podocite, celule musculare cardiace și celule vasculare (celule musculare netede și celule endoteliale) [1] . Depozitarea intracelulară GSL și remodelarea vaselor duc la tulburări funcționale ale celulelor și reducerea perfuziei organelor, cu reacția inflamatorie rezultată, fibroza și deteriorarea organelor, care duc în cele din urmă la moarte timpurie [33].
Majoritatea pacienților bărbați (hemizigoți) cu forma clasică a bolii (activitate enzimatică reziduală)