Imunoterapii triple negative negative pentru cancerul de sân în curs de examinare

Liedtke, Cornelia

Cancerul de sân triple-negativ este o boală cu risc ridicat. Chimioterapia este terapia la alegere, nu există o terapie specifică, orientată (încă).

Cancerul de sân triplu negativ (TNBC) își datorează numele lipsei de expresie a receptorilor de estrogen și progesteron și lipsei de supraexprimare/amplificare a HER2/neu. Printre noile diagnostice anuale, acest subtip reprezintă aproximativ 10-15% din toate cazurile de cancer de sân (1).

Este important să recunoaștem că TNBC - mai degrabă decât definirea unei entități biologice - îndeplinește mai degrabă definiția unui diagnostic de jenă și, prin urmare, reprezintă o entitate foarte eterogenă (2). În prezent, se presupune că TNBC constă din 4-6 (3, 4, 5) subtipuri biologice diferite. A fi discutat:

două subtipuri bazale („asemănătoare bazale” [BL] 1 și 2),
un subtip imunomodulator ("imunomodulator", IM),
un tip tip senchimal (M),
un subtip sub formă de celule stem mezenchimale („mesenchimal stem-like”, MSL),
un subtip asemănător receptorului de androgen luminal („receptor de androgen luminal”, LAR).

Chiar dacă nu s-a atribuit încă nici o consecință clinică acestor subtipuri, există dovezi în creștere că aceste subtipuri se comportă diferit în ceea ce privește prognosticul și răspunsul (chimioterapic) (6).

Această eterogenitate este citată ca o posibilă explicație pentru prognosticul semnificativ mai slab în comparație cu alte subtipuri de cancer mamar (7). O altă explicație importantă este că prognosticul TNBC depinde în mare măsură de sensibilitatea la chimioterapie a bolii (Figura 1) (8-10), deoarece acest medicament este în mare măsură singura opțiune de tratament (www.ago-online.de) (11).

Terapii sistemice actuale

În situațiile metastatice, precum și în cele curative, chimioterapia reprezintă elementul de bază al terapiei. În principiu, agenții chimioterapeutici trebuie selectați în același mod ca și alte subtipuri de cancer de sân, fără ca anumite substanțe să fie preferate pentru TNBC.

Singura excepție sunt analogii de platină, care se postulează a fi deosebit de eficienți în cancerul de sân ereditar metastatic (asociat BRCA-1/2). Fundalul este relația dintre TNBC și, în special, cancerul de sân asociat BRCA-1: cancerele de sân asociate cu BRCA-1 sunt triplu negative în majoritatea cazurilor (75-80%) (Figura 2) (12, 13).

În acest context, trebuie subliniat faptul că această asociere nu este reciprocă din cauza incidenței mai mari a TNBC comparativ cu carcinoamele de sân asociate cu BRCA-1: majoritatea TNBC nu provine dintr-o mutație BRCA-1.

Datele dintr-un singur studiu de fază III (studiu TNT) (14) demonstrează o eficacitate deosebită în tratamentul TNBC asociat BRCA-1 metastatic: Într-o comparație directă a carboplatinei cu docetaxel ca chimioterapie de primă linie în TNBC metastatic, carboplatina sa dovedit a fi eficientă împotriva docetaxelului în TNBC asociat -1/2 ca semnificativ superior în ceea ce privește răspunsul tumoral.

Nu a existat nicio diferență semnificativă în TNBC de tip sălbatic. Recomandarea actuală a Comisiei pentru organe mamma a grupului de lucru oncologic ginecologic (AGO), conform căreia terapia cu carboplatină este preferabilă terapiei cu docetaxel în cazul unei mutații BRCA în TNBC metastatic, se bazează pe aceste date.

Singura terapie țintită disponibilă în prezent în afara studiilor clinice ca supliment la chimioterapie este inhibitorul angiogenezei bevacizumab, care este aprobat ca terapie de primă linie pentru cancerul de sân HER2 negativ în combinație cu paclitaxel sau capecitabină.

Trebuie remarcat faptul că eficacitatea substanței cu TNBC nu este mai mare decât cu alte subtipuri de cancer mamar: chiar și cu TNBC, bevacizumab poate îmbunătăți doar supraviețuirea fără progresie (SFP) în studiile clinice, dar nu realizarea supraviețuirii globale (OS) (15).

Datorită diferitelor subgrupuri de TNBC, se discută în prezent diferite opțiuni de terapie vizată (Figura 3) .

Inhibitori PARP: Legătura dintre TNBC și cancerul de sân ereditar servește ca bază științifică pentru testarea inhibitorilor poli-A-riboz polimerazei (PARP) în TNBC. Datele preclinice arată că, în special în cazul unei deficiențe de BRCA-1/2, diferite mecanisme de reparare a ADN-ului (cum ar fi PARP) compensează defectul de reparare intracelular. Dacă acest mecanism este inhibat iatrogen, acest lucru poate duce la moartea celulelor (16).

Cu toate acestea, datele clinice privind utilizarea PARPi în TNBC sporadice sunt eterogene (17, 18). Rezultatele unui studiu de fază II („Luminozitate”) privind utilizarea veliparibului în cancerul de sân metastatic asociat BRCA-1/2 (n = 290) au fost publicate recent recent, în care adăugarea veliparibului la carboplatină/paclitaxel este în creștere a dus la o îmbunătățire a răspunsului la tratament (rata de răspuns generală 77,8 vs. 61,3%), dar o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP (14,1 vs. 12,3 luni) sau a sistemului de operare (28,3 vs. 25,9 luni) nu a putut fi dovedit.

Utilizarea adjuvantă a olaparibului în cancerul de sân ereditar a fost investigată în studiul Olympia, ale cărui rezultate vor fi publicate în scurt timp.

Inhibitori ai punctului de control imun: Prin utilizarea inhibitorilor de punct de control imuni, o boală tumorală poate fi demascată din sistemul imunitar și astfel recunoscută și ucisă de acesta. Unul dintre cele mai proeminente mecanisme este interacțiunea PD-1 cu ligandul său PD-L1. Dacă acest proces este inhibat iatrogen, celulele tumorale pot fi ucise de sistemul imunitar. Datorită frecvenței mutației crescute a TNBC în comparație cu alte subtipuri de cancer mamar, TNBC este văzut ca un candidat promițător pentru eficacitatea blocării punctului de control imun, de exemplu de anticorpii monoclonali pembrolizumab (împotriva PD1) și atezolizumab (împotriva PD-L1).

Diverse studii susțin eficacitatea acestor substanțe în cancerul de sân metastatic. Studiul KEYNOTE 012 (19) a reușit să demonstreze că utilizarea pembrolizumab (10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni) în TNBC poate atinge o rată de răspuns globală de 18,5%. Este deosebit de interesant faptul că, dacă există un răspuns, controlul tumorii pe termen lung poate fi realizat în multe cazuri (20). Datele actuale arată că, dacă există un răspuns la atezolizumab, se poate presupune o rată de supraviețuire la 2 ani de 100%.

Un studiu de fază III privind utilizarea atezolizumab în combinație cu nab-paclitaxel în TNBC metastatic și-a atins obiectivul de recrutare luna trecută și este în prezent urmărit (IMpassion130, NCT02425891).

Inhibitori ai receptorilor de androgeni: o altă abordare terapeutică este utilizarea terapiilor antiandrogenice pentru TNBC. Motivul pentru aceasta constă în faptul că o proporție semnificativă dintre pacienți prezintă expresia receptorului androgen (AR) pe celulele tumorale.

În unele dintre aceste tumori, acest lucru înseamnă că tumorile au un fenotip "endocrin" (similar cu tumorile cu reacție endocrină deosebită, ER-pozitive), care se caracterizează printr-o creștere lentă a tumorii, o reacție slabă la chimioterapie și un prognostic bun. Acest subtip este cunoscut sub numele de subtip LAR (vezi mai sus).

Diverse studii mai mici sugerează că antiandrogenii (cum ar fi enzalutamida sau bicalutamida) ar putea fi de așteptat să fie eficienți în cancerul de sân AR-pozitiv (21). Deși în prezent nu există date suficiente pentru utilizarea de rutină în TNBC, diverse studii investighează eficacitatea terapiei antiandrogenice în diferite subtipuri de cancer mamar.

Cancerul de sân triple-negativ se caracterizează printr-un prognostic mai slab în comparație cu alte subtipuri de cancer de sân, care se datorează nu în ultimul rând lipsei abordărilor terapeutice dincolo de chimioterapie (posibil în asociere cu bevacizumab).
Chimioterapia poate fi optimizată (în special în cazul mutațiilor BRCA-1/2) prin utilizarea țintită a carboplatinei.
Medicamentele vizate potențial promițătoare includ inhibitori PARP, inhibitori ai punctelor de control imun și antiandrogeni, care au fost studiați până în prezent. ▄

Priv.-Doz. Dr. med. Cornelia Liedtke

Ltd. Clinica medic primar pentru ginecologie și obstetrică

Centrul Medical Universitar Schleswig-Holstein/Campus Lьbeck

Conflict de interese: Autorul plătește taxe de consultanță și cursuri, rambursări ale taxelor de congres și cheltuieli de călătorie, precum și fonduri de cercetare și altele asemenea. A. pentru studii clinice de la Roche și Astra Zeneca.