Inducerea apoptozei la paraziții malariei - Institute of Nutritional Science
În ultimii ani a devenit posibil să se arate procese apoptotice și legate de apoptoză induse de stres în organismele unicelulare, inclusiv paraziți precum Plasmodium și Leishmania. Plasmodium falciparum, cauza malariei tropicale, este responsabilă de moartea a 800.000 de persoane în fiecare an și este o țintă foarte interesantă în cercetările moderne privind apoptoza. Se presupune că parazitul își reglează densitatea celulară în sângele uman prin procese apoptotice. Prin urmare, o înțelegere detaliată a căilor de transducție a semnalului apoptotic în parazit și inducerea lor prin impulsuri externe este o abordare promițătoare a inducției controlate a morții celulare. Investigațiile planificate ne vor îmbunătăți în continuare cunoștințele despre interacțiunile parazit-gazdă și evoluția cascadelor apoptotice.
Un accent științific al grupului nostru este redoxul și metabolismul energetic al paraziților malariei și celulelor gazdă ale acestora, pentru care folosim metode de biologie moleculară, biochimie a proteinelor și dezvoltare (bazată pe structură) a medicamentelor. În ultimii ani am investigat markeri apoptotici ai stadiilor merozoite de P. falciparum in vitro. Deoarece Plasmodium este un parazit intracelular, această abordare este o provocare metodologică. Am identificat H2O2, substanțele induse de apoptoza umană și diverse substanțe cu efecte antimalarice drept cauze externe. În paralel, am identificat gene potențiale legate de apoptoză, inclusiv o metacaspază din P. falciparum in silico. Aceste gene au fost parțial clonate și supraexprimate. Apoptoza la paraziții malariei a fost greu caracterizată, dar diferă considerabil de procesele corespunzătoare din gazda umană. Pentru a ne crește cunoștințele despre moartea celulară indusă în organismele unicelulare și pentru a evalua potențialul acesteia ca țintă pentru intervenții farmacologice, am dori să dezvoltăm în continuare acest proiect.
Moartea celulară programată (PCD) a evoluat probabil nu numai pentru a regla creșterea și asamblarea în organismele multicelulare, ci are și un rol funcțional în biologia organismelor unicelulare. În protozoarele parazitare, au fost raportate unele proprietăți ale PCD similare cu cele din organismele multicelulare. Cu toate acestea, acestea nu au fost încă studiate în mod adecvat pentru a înțelege căile PCD corespunzătoare, precum și pentru a determina factorii de control PCD interni și externi. Această înțelegere ar putea contura originile evolutive ale PCD și ar putea furniza informații despre patogeneza bolilor respective și despre dezvoltarea potențială a medicamentelor.
În ciuda lipsei de gene din genomul parazitului care sunt omoloage caspazelor clasice, s-a descoperit activitate asemănătoare caspazei în citoplasma ookinetelor și se crede că oxidul nitric joacă un rol important în inducerea PCD. Apoptoza ar putea fi arătată ca un criteriu de selecție în fazele de țânțari ale Plasmodium berghei, deoarece markerii apoptotici, condensatul cromatinei, exteriorizarea fosfatidilserinei și fragmentarea ADN au fost descoperite ca reacții la stres induse în intestinul mediu al Anopheles. Apoptoza ar putea fi încă inhibată de inhibitori ai caspazei umane. Interesant, într-o tulpină sensibilă la clorochină de P. falciparum, s-a observat o fragmentare mai puternică a ADN ca răspuns la tratamentul cu clorochină decât la o tulpină rezistentă. Acesta a fost un prim indiciu că ar putea exista o legătură între apoptoză și mecanismele de rezistență.
Un model bun pentru cercetarea cu succes a apoptozei la paraziții unicelulari a fost prezentat de o republicare pe Leishmania. În Leishmania, apoptoza poate fi indusă ca răspuns la stresul oxidativ sub formă de H2O2 sau oxid nitric. La fel ca în eucariotele superioare, s-ar putea arăta o permeabilizare a membranei mitocondriale și o activare a cisteinei proteaze. Căile de transducție a semnalului în procesele apoptotice ale paraziților unicelulari diferă semnificativ de cascadele apoptotice umane și, prin urmare, sunt potențiale ținte foarte promițătoare pentru intervențiile antiparazitare.