Inhibarea receptorilor CB1 și a metabolismului rimonabant al glucozei în diabetul de tip 2 -
rezumat
Sistemul endocannabinoid este activat la subiecții cu obezitate abdominală. Receptorii CB1, găsiți în creier, sunt exprimați și în adipocit, mușchi, ficat, intestin și pancreas. Blocarea acestora îmbunătățește toleranța la glucoză și profilul lipidic, prin sensibilitate crescută la insulină și adiponectină. Rimonabant, un antagonist selectiv al receptorului CB 1, îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, tratați numai cu dietă, metformină, sulfoniluree sau insulină, în timp ce scade greutatea corporală și alți factori de risc. Noi studii au ca scop consolidarea rolului rimonabantului în tratamentul diabetului de tip 2, în prevenirea diabetului de tip 2 și în protecția cardiovasculară la pacienții cu obezitate abdominală.
Introducere
Diabetul de tip 2 reprezintă o problemă majoră de sănătate publică datorită unei prevalențe în continuă creștere, explicată în principal prin legătura strânsă cu obezitatea 1 și o rată ridicată de complicații cardiovasculare legate de adipozitatea abdominală, rezistența la insulină și sindromul metabolic. 2.3 Tratamentul unui pacient cu diabet de tip 2 implică, prin urmare, un management cuprinzător, vizând toți factorii de risc, inclusiv cei asociați cu obezitatea. Importanța unui astfel de management a fost confirmată recent de rezultatele remarcabile ale reducerii complicațiilor cardiovasculare la urmărirea grupului de pacienți tratați intens în studiul STENO-2. 5
La aproximativ zece ani de la descoperirea sa, sistemul endocannabinoid (SEC) a trezit un interes major, deoarece a apărut că include receptori specifici, liganzi endogeni și enzime capabile să intervină în biosinteza și în degradarea acestora. Este un sistem omniprezent care modulează multe funcții fiziologice. 6 Endocannabinoizii, derivați din acizi grași polinesaturați, sunt produși la cerere, acționează local asupra receptorilor specifici CB1 și CB2, apoi sunt metabolizați imediat. Receptorii CB1 au fost considerați inițial prezenți în creier, în timp ce receptorii CB2 au fost exprimați pe celulele periferice în raport cu imunitatea. Știm acum că aceasta este o viziune prea restrictivă, deoarece receptorii CB1 sunt prezenți în multe organe periferice (adipocite, ficat, mușchi scheletic, intestin, pancreas) și că joacă un rol de reglementare acolo. 7,8 În plus, receptorii CB2 sunt prezenți și în sistemul nervos, dar și în pancreas, unde pot modula secreția de insulină. 9
Este evident că pacientul diabetic de tip 2 reprezintă o țintă deosebit de interesantă pentru un antagonist specific al receptorilor CB1, cum ar fi rimonabantul. 15-18 De asemenea, acest medicament face în prezent obiectul unui program considerabil de investigații clinice în această populație specială, cu speranța, în timp, să îl vadă recunoscut ca un nou medicament antidiabetic oral.
Scopurile acestui articol sunt:
1. Amintiți-vă pe scurt efectele SEC, în special receptorii CB1, asupra metabolismului glucozei.
2. Pentru a rezuma datele clinice ale celor trei studii mari finalizate care au testat rimonabantul la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.
3. Pentru a prezenta pe scurt principalele studii clinice în desfășurare la această populație specifică.
Sistemul endocannabinoid și metabolismul glucozei
Numeroase studii efectuate la animale și la oameni au arătat că SEC hiperactivă este asociată cu o toleranță redusă la glucoză și că, dimpotrivă, blocarea receptorilor CB1 îmbunătățește metabolismul glucozei. 15,16 Aceste rezultate au deschis calea pentru rimonabant în tratamentul subiecților supraponderali sau obezi cu diabet de tip 2. 17,18
Efecte asupra sensibilității la insulină
Prezența receptorilor CB1 a fost demonstrată în creier (controlul comportamentului alimentar), în țesutul adipos, în special abdominal (controlul producției de adiponectină), în ficat (controlul lipogenezei) și în mușchiul scheletic (controlul absorbției glucozei) (Figura 1). Blocarea receptorilor CB1 de către rimonabant are ca rezultat cel puțin trei mecanisme, toate lucrând pentru a îmbunătăți sensibilitatea la insulină. În primul rând, provoacă o creștere a producției de adiponectină, un hormon adipocit specific, cunoscut pentru a crește sensibilitatea la insulină. 20 În al doilea rând, reduce lipogeneza hepatică, 21 care ajută și la îmbunătățirea sensibilității la insulină, deoarece ficatul gras este bine cunoscut ca fiind asociat cu rezistența la insulină. 22 În cele din urmă, crește absorbția de glucoză de către mușchiul scheletic, 23 fie printr-un efect direct asupra diferitelor procese oxidative, 24, fie indirect prin niveluri crescute de adiponectină. 20
Programul RIO a arătat că indicele de rezistență la insulină pentru evaluarea modelului homeostaziei (HOMA) a fost semnificativ îmbunătățit în grupul de pacienți obezi sau supraponderali, cu sau fără comorbidități, tratați cu rimonabant 20 mg comparativ cu placebo. 11-3 Analiza statistică a arătat că aproximativ jumătate din îmbunătățirea sensibilității la insulină observată se datorează pierderii în greutate cauzată de rimonabant, în timp ce cealaltă jumătate a fost independentă de acesta și, prin urmare, probabil atribuibilă efectelor directe ale blocării receptorilor CB1 asupra diferitelor organe țintă implicate în sensibilitatea la insulină (Figura 1). 11-13.15