Inhibitori PCSK9 - Swiss Medical Journal
rezumat
Introducere
Boala cardiovasculară (BCV) a fost principala cauză de deces la nivel mondial în 2012: 17,5 milioane de persoane au murit din cauza BCV, inclusiv 7,4 milioane de boli cardiace ischemice și 6,7 milioane de accidente vasculare cerebrale. Mortalitatea cardiovasculară este și mai răspândită în țările cu venituri medii și mari. 1 Se estimează că acest număr va crește la 23,3 milioane până în 2030, iar BCV va rămâne principala cauză de deces. 2 Hipercolesterolemia este un factor major de risc cauzator al aterosclerozei, a cărei dezvoltare este o cauză majoră a BCV. Scăderea colesterolului LDL (LDL-C) are ca rezultat reducerea riscului cardiovascular și este un obiectiv principal al terapiei medicamentoase în boala coronariană (CD). În ultimii ani, am observat o scădere treptată a valorilor țintă ale LDL-C (3 și (4), având în vedere relația liniară și consecventă între scăderea nivelurilor de LDL-C și reducerea evenimentelor cardiovasculare, după cum demonstrează studii clinice randomizate de mari dimensiuni. Oferim câteva exemple mai jos.
În studiul TNT, incluzând 10.000 de pacienți, în cea mai mică quintilă a LDL-C (5 Aceste rezultate au fost confirmate și de studiul PROVE-IT/TIMI-22 efectuat la subiecți cu sindrom coronarian acut. Pacienți care au atins LDL-C 6,7
În studiul JUPITER controlat cu placebo (n = 16.304), pacienții tratați cu rosuvastatină au fost împărțiți în două grupuri: unul cu LDL-C 1,29 mmol/L. Cei care au obținut LDL-C 8 Studiile menționate mai sus au făcut parte dintr-o meta-analiză amplă a studenților tratați cu colesterol (CTT) care au implicat 170.000 de pacienți (un total de 26 de studii clinice), care au demonstrat o reducere medie cu 22% a evenimentelor cardiovasculare (infarcturi miocardice), revascularizări și accident vascular cerebral ischemic) pentru fiecare reducere de 1 mmol/L în LDL-C la un an. 9 Lipsa unui prag sau platou între nivelurile LDL-C și reducerea riscului CV sugerează că reduceri suplimentare ale LDL-C peste 1,4-1,8 mmol/L pot oferi beneficii suplimentare în reducerea evenimentelor cardiovasculare. 10
Hipercolesterolemie familială și statine
Inhibarea PCSK9
Funcția și ciclul de viață al receptorilor LD
(De la ref. 13, cu permisiunea).
Rolul PCSK9 în reglarea expresiei receptorilor LDL
(De la ref. 13, cu permisiunea).
Unele studii indică faptul că statinele pot crește nivelul PCSK9. 16,17 Se crede că această creștere se datorează existenței endogene a PCSK9, despre care se crede că participă la organism în mecanismul modulator de reciclare/exprimare a receptorului LDL-C pe membrana hepatocitelor. Deoarece statinele, prin inhibarea HMG-CoA reductazei, cresc numărul receptorilor LDL-C de pe membrana celulelor hepatice, nivelul PCSK9 crește proporțional pentru a regla numărul receptorilor LDL-C. 18 Acest fenomen contribuie probabil la limitarea eficienței statinelor în scăderea nivelului de colesterol.
Alirocumab, evolocumab și bococizumab sunt anticorpi monoclonali (anti-PCSK9) fabricați de trei companii farmaceutice. Aceste produse au finalizat cu succes studii preclinice și clinice de fază și sunt în prezent testate pe o scară mai mare în studiile de fază III.
În afară de programul ODYSSEY, programul PROFICIO cu evolocumab este încă în desfășurare. Programele SPIRE 1 și 2 cu bococizumab au fost întrerupte din cauza efectelor secundare. În aceste programe, studiile multicentrice sunt: FOURIER cu 27.500 de pacienți tratați cu evolocumab și ODYSSEY OUTCOME cu 22.500 de pacienți tratați cu alirocumab. Acestea se efectuează la pacienții cu risc cardiovascular mare și foarte ridicat definit ca apariția unui infarct miocardic (în anul precedent) ca prevenire secundară sau la pacienții cu o combinație de factori de risc pentru boala coronariană ischemică sau vasculară.în prevenirea primară. Aceste programe, inițiate în 2013-2014, sunt în curs de desfășurare și primele rezultate sunt așteptate în 2017. Acestea vor evalua un obiectiv principal de eficacitate (compozit, inclusiv deces CV, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, angina pectorală instabilă care necesită spitalizare), ipoteza unei reduceri a evenimentelor în grupul tratat cu anticorpi anti-PCSK9 comparativ cu grupul martor (doză tolerată de statină).
Amintim pe scurt aici rezultatele recent publicate ale studiilor OSLER 1 și 2 (studii de extensie pentru pacienții care au finalizat deja studiile de fază 2 și 3): 4465 de pacienți randomizați într-un raport 2: 1 pentru a primi 140 mg de evolocumab de două ori pe săptămână sau 450 mg o dată pe lună, în plus față de terapia standard, comparativ cu terapia standard la pacienții cu caracteristici clinice diferite. Urmărirea mediană a fost de 11,1 luni. Incidența tuturor obiectivelor compozite după un an a fost redusă de la 2,18% pentru terapia standard la 0,95% în grupul cu evolocumab (p = 0,003, analiză exploratorie). 21