Înlocuirea fierului la copii - Descărcare gratuită PDF
Înlocuirea fierului la copii Johannes Rischewski, Oncologie/Hematologie, UKBB 06.03.2008 Minisymposium 2
Fiziologie Fe- apariție în organism Fe- conținut de alimente vs aport Prelevare, distribuție, reglare Patologie Fe- supraîncărcare Fe- deficit și diagnostic Diagnostic diferențial Probleme anemie = deficit de fier? OMS Def. Substituție de Fe: sugar + riscuri Preparate de substituție cu aprovizionare cu Fe și lapte: pre- și Dezavantaje ale substituției iv
Metabolismul fierului: proteinele hemoglobinei: transportul O2 Fe2 + mioglobina: stocarea O2 în mușchi Fe2 + transferrina: Fe3 + transport feritina: Fe3 + receptor transferina de stocare: absoarbe transferrina în celule Ferrireductază: Fe3 + la 2+ (Red.) IRB sau ES-BP: Fier proteina de reglare HFE: moderează absorbția transferinei DMT1: transportor de metal divalent Ferroportin: Fe export proteină Haephastin, ceruloplasmin: Fe export protein, ferroxidase Hepcidin: încetinește absorbția Fe intestinală încetinește macrofagele Fe eliberează producția de energie intramitocondrială (transport de electroni, citazăC) (Complex fier-sulf) (ciclul citratului)
Metabolismul fierului uman: 2-4g: cel mai frecvent oligoelement Redus: Fe2 +: de exemplu hemoglobină Oxidată: Fe3 +: de exemplu hemiglobină Fe liberă sau hem liberă: toxică Detoxifiere: haptoglobină + hemopexină
două forme de Fe hem hemoglobină mioglobină oxigenază peroxidaze fier non-hem metaloproteine ribonucleotid reductază cicloxigenază lipooxigenază NO sintaze citocromi (a, b, c) după Koolman + Röhm, 1994
Metabolismul fierului: cifra de afaceri a ficatului, memoria splinei 1000 mg 3 mg 3 mg citocrom mioglobină 300 mg absorbție: 1-2 mg/zi plasmă 4 mg pierdere: 1-2 mg/zi Via RES/splină KM 20 mg 20 mg EC 2500 mg Löffler, Petrides. Biochimie. Pathobiochem Springer 2002
Metabolismul fierului: necesitate post-menopauză. Femei, bărbați: 1 mg/zi Femei 2 mg/zi Copii și adolescenți, femei însărcinate: 2-5 mg/zi Fără mecanism de eliminare Pierderea normală a celulelor: câteva mg/zi (pierdere celulară)
Fe în alimente grame de salată iceberg 90 de boabe fierte 100 de spanac fierte 90 de soia gătite 90 de pește prăjit 100 de pui prăjit 90 de ficat de vițel prăjit 85 absorbție (%) 4,4 1,8 1,4 7 6 18 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 fier Conținut în mg Conform: Scrimshaw NS (1991) Scientific American, Vol. 265: 46-52
Metabolismul fierului: Resorbția în duoden, jejun superior 10% din fierul alimentar este absorbit Crește la 40% dacă este necesar Hemoglobina> Fe2 +> Fe3 + Acid, mediul reductor favorizează creșterea: VitC, legume, fructe Inhibă: fitani, tanini, antiacide
Mecanism complex de absorbție Mecanism complex de distribuție Fără mecanism de excreție (numai pierderea celulei)
Fe 2+ Fe 3+ Hem DMT-1 reductază Ferritină Hem oxigenază HCP1 Feroportină Mobilferrin Enzimă Hephastein Fe 3+ Transferrin
Hemojuvelin Hepcidin DMT-1 HFE Hepcidin TfR2 Ferroportin TfR1 Transferrin
Hepcidin Johannes R. Rischewski, UKBB, 6 martie 2008 Fe 2+ Fe 3+ Hem DMT-1 reductaza Ferritin Hem oxigenază HCP1 Ferroportin Mobilferrin Enzimă Hephastein Fe 3+ Transferrin
EISENMANGEL Johannes R. Rischewski, UKBB, 6 martie 2008 ANEMIA HIPOXIA Hemojuvelin Hepcidin DMT-1 HFE TfR2 Ferroportin TfR1 Transferrin
EISENMANGEL Johannes R. Rischewski, UKBB, 6 martie 2008 Fe 2+ Fe 3+ Häm DMT-1 reductază Ferritin Hem oxigenază HCP1 Ferroportin Mobilferrin Enzimă Hephastein Fe 3+ Transferrin
Ciclul transferinei Johannes R. Rischewski, UKBB, 6 martie 2008 DMT-1 haemosiderin ferritin Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 apr; 80 (8): 2258-62; http://walz.med.harvard.edu/research/iron_transport/tfrtf.php
IRP-1/IRP-2 necesitate de fier hipoxie radicală IRE mrna feritină, DMT-1, TFR1, transferină, acid aminolevulinic sintetază feritină TfR1 transferină delta-alss DMT-1
Celula criptă intestinală Celula Kupffer Johannes R. Rischewski, UKBB, 03/06/2008 Ferroportin Celulă reticulendotelială TfR1 Transferină de sânge Transferină Townsend A, Drakesmith H. Lancet 2002; 359: 786-90
EQUILIBRIUM Ferroportin TfR1 HFE HFE HFE TfR1 TfR1 Transferrin Transferrin
Saturație scăzută a transferinei Ferroportin TfR1 HFE TfR1 HFE TfR1 HFE transferină
Saturație ridicată a transferinei Ferroportin TfR1 TfR1 TfR1 HFE HFE HFE transferină transferină transferină transferină transferină transferină
Deficiență de fier Ferroportin stfr1 HFE stfr1 HFE TfR1 HFE transferină transferină transferină
Hemocromatoza Ferroportin TfR1 Transferrin TfR1 TfR1 Transferrin Transferrin Transferrin
Hemocromatoza mutația genei HFE de tip 1, 6p21.3, funcție foarte frecventă? C282Y H 1/200, ht 15/100 Nord-europeni >> Supraîncărcarea fierului prin absorbție ++ Durere articulară, hiperpigmentare, oboseală, depresie De la 40 de ani: fibroză hepatică -ciroză -HCC cardiomiopatie, hipogonadism, diabet Terapie: flebotomie, chelatori Roy CN, Andrews NC. Progrese recente în tulburările metabolismului fierului: mutații, mecanisme și modificatori. 2001. Genetica moleculară umană; 10: 2181-2186
Hemocromatoza de tip 3 clinică, cum ar fi defectele genei HFE, ciroza hepatică, cardiomiopatia, endocrinopatia, artropatia, mutația genei TFR2, funcția 7q22? Terapie: Flebotomie, Chelators Roy CN, Andrews NC. Progrese recente în tulburările metabolismului fierului: mutații, mecanisme și modificatori. 2001. Genetica moleculară umană; 10: 2181-2186
Hemocromatoză tip 2 = hemocromatoză juvenilă HFE2 (?) Mutație genetică, 1q; Hepcidin-26; Funcția hemojuvelin? Supraîncărcare rapidă cu fier 10-20Y: Cardiomiopatie, Endocrinopatie Terapie hepatică: Flebotomie, Chelators Roy CN, Andrews NC. Progrese recente în tulburările metabolismului fierului: mutații, mecanisme și modificatori. 2001. Genetica moleculară umană; 10: 2181-2186
Deficiența de hepcidină Deficitul de hemojuvelină Supraîncărcarea Fe a celulelor parenchimatoase, cum ar fi hemocromatoza tip 2 = juvenil H. Precoce: hepatopatie, cardiomiopatie, endocrinopatie Donovan A, Andrews NC. Reglarea moleculară a metabolismului ron. 2004. J Heamtol; 5: 373-380
Haptoglobina și hemopexina Transportul hemului înapoi în ficat Anhaptoglobinemia foarte rar în Asia și Africa Deficitul protejează împotriva tripanosomiazei Deficiența a crescut probabil. riscul infecției bacteriene (șoarecii infectați bacterian intraperitoneal mor fără haptoglobină) Eaton JW și colab.: Haptoglobina: un bacteriostat natural. Science 215: 691-693, 1982. Teye K și colab.: O mutație romană I247T nouă în lanțul beta al haptoglobinei 2 scade expresia proteinei și este asociată cu ahaptoglobinemie. Zumzet. Genet. 114: 499-502, 2004.
Atransferrinemia Extrem de rară (9 pacienți din 7 familii) Anemie microcitară Supraîncărcare cu fier Inimă/ficat (1 deces) Infecții (cel puțin 3 decese) Terapie: Plasmă și flebotomie sau chelatori Beutler E și colab. Caracterizarea moleculară a unei ase de atransferrinemie. 2000. Sânge; 96: 4071-4074
Acoeruloplasminemia Rară, 3q23-q24, gena Cp feroxidază (Fe2 + la Fe3 + în transferină) care nu este identică cu boala Wilson (defect de transport cu ATP-ase) anemie microcitară cu supraîncărcare ridicată de feritină Fe a ficatului datorită distribuției aberante a fierului Ataxie cerebelară, retină -Degenerare, terapie cu demență: plasmă și flebotomie sau chelatori Roy CN, Andrews NC. Progrese recente în tulburările metabolismului fierului: mutații, mecanisme și modificatori. 2001. Genetica moleculară umană; 10: 2181-2186
Supraîncărcarea Fe africane Până la 14/100 în regiunile rurale, posibil polimorfism feroportin (Q248H) Boală hepatică Donovan A, Andrews NC. Reglarea moleculară a metabolismului ron. 2004. J Heamtol; 5: 373-380
Gena FRDA a ataxiei lui Friedreich (9q13) perturbată de triple nucleotide >> Deficiența de Frataxin Enzimele cluster Fe-S au redus supraîncărcarea Fe mitocondrială >> Moartea celulară Neurodegenerativă: ataxia Pierderea neuronilor senzoriali spinali Pierderea ganglionilor rădăcinii dosale Cauza morții Cardiomiopatie Roy CN, Andrews NC. Progrese recente în tulburările metabolismului fierului: mutații, mecanisme și modificatori. 2001. Genetica moleculară umană; 10: 2181-2186
Anemie sideroblastică Suprasolicitare Fe mitocondrială >> Moarte celulară fără ataxie spinocerebeloasă: Anemie Xp11.21, gena ALAS2 sau (?) Eficiența genei Sideroflexin 1 a acidului delta-aminolevulinic roșu sintetază. cu ataxie spinocerebeloasă: anemie, ataxie Xq13.1-3, gena ABC-7 (?) transportă enzimele Fe-S Genele metabolismului Fe controlează supraviețuirea și funcția neuronilor Roy CN, Andrews NC. Progrese recente în tulburările metabolismului fierului: mutații, mecanisme și modificatori. 2001. Genetica moleculară umană; 10: 2181-2186
Boala Hallervorden-Spatz = Neurodegenerare cu supraîncărcare a fierului cerebral (NBIA-1)?, 20p12.3-13 Pacienți tineri demență progresivă, rigiditate musculară Supraîncărcare Fe substanță neagră și globus pallidus Roy CN, Andrews NC. Progrese recente în tulburările metabolismului fierului: mutații, mecanisme și modificatori. 2001. Genetica moleculară umană; 10: 2181-2186
Distribuția Fe are multiple variabile de control Gene multiple controlează distribuția Fe în SNC și altele asemenea. PNS (NBIA vs sideroblast. Anemie) CNS Fe control diferit de PNS (ataxia lui Friedreich) Mecanisme speciale de control Fe în SNC (hemocromatoză) Roy CN, Andrews NC. Progrese recente în tulburările metabolismului fierului: mutații, mecanisme și modificatori. 2001. Genetica moleculară umană; 10: 2181-2186
Adulți: aproximativ 2,5 x 10 13 eritrocite, durata de viață 120 de zile> 2x10 11 eritrocite/zi nou formată Rată de degradare fiziologică: 6,5 g de hemoglobină corespunde unei rotații de fier de 25 mg/24 ore (absorbție zilnică aproximativ
Cook JD. Best Practice Res Clin Haematol 2005; 18: 319-332 Anemie cu deficit de fier Hemoglobina a scăzut, MCV și MCH a scăzut Reticulocitele au scăzut, normal, a crescut (sângerând) Eritropoieza cu deficit de fier.
Măduvă osoasă Culoare albastru Berlin Normoblaste care conțin granule de fier = Sideroblaste Normal: 15-50% 40 kg) Aktiferrin Suscaps 34 mg (serină) Aktiferrin picături 1 ml = 10 mg (de asemenea, 3-8 kg) Protecție la lumină Depozitare Maltofer comprimat masticabil 100 mg picături 1 ml = 50 mg sirop 1 ml = 10 mg soluție de băut monodoză 5 ml = 100 mg comprimat filmat 100 mg (de asemenea, prematuri) în Ferrum Hausmann 2 ml = 100 mg (de asemenea 3Fe (OH) 3 + OH risc de toxicitate a fierului, interacțiuni cu alimente și medicamente
Preparate Fe 2+: interacțiuni fitin oxalați tanin flavinoizi alginate cereale de calciu, porumb, făină de soia, legume spanac, rubarbă, măcriș, ceai de cacao, ceai de plante de cafea, budincă de ceai de mușețel, înghețată, supe instant Lapte și produse lactate Conform Geisser și colab., 1990; Hurrell și colab., 1999; Hallberg și colab., 1991
Fe 3 + - avantajul preparatelor: eficacitatea dovedită a biodisponibilității, la fel ca Fe2 + mai puțină formare de radicali liberi poate fi administrată cu alimente în caz de intoxicație/suprasarcină supradozaj improbabil Dezavantaj:? După Crichton, Danielson și Geisser, 2005; Geisser și colab., 1987
50 40 30 20 10 0 Johannes R. Rischewski, UKBB, 6 martie 2008 Fe 3 + - Polimaltoză: GI - Efecte secundare Polimaltoză de fier FeSO 4 N = 24 N = 20 Potrivit lui Jacobs și colab., 2000% dintre pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale în timpul terapiei cu fier
Fe 3 + - Polimaltoză: interacțiune hemoglobină alimentară (Hb; g/dl) celule roșii din sânge (RBC); 10 12/l 11,5 4,4 11,0 4,2 10,5 4,0 10,0 9,5 3,8 9,0 Luate cu masa Luate în afara mesei 3,6 Luate cu masa Luate în afara mesei Înainte de tratament După tratament După Andrade și colab., 1992