Interleukina 22 - O nouă cale către regenerarea timică in vivo Medicinescențe
Linus Williams și Rémy Bosselut *
Laborator de biologie a celulelor imune, Centrul de cercetare a cancerului, Institutul Național al Cancerului, Institutul Național de Sănătate, 37 Convent Drive, MD 20892-4 Bethesda, Maryland, SUA
Limfocitele T sunt o componentă esențială a sistemului imunitar, esențială pentru apărarea împotriva infecțiilor. Producția de limfocite T scade rapid după pubertate, spre deosebire de cea a altor leucocite, ceea ce înseamnă că aceste celule nu sunt înlocuite dacă sunt distruse la adulți. Cu toate acestea, un studiu recent deschide noi perspective în acest domeniu al regenerării timice [1].
Involuția timică a limfocitelor T la adulți
Locul central al celulelor T în răspunsurile imune provine nu numai din efectele lor directe (de exemplu: liza celulelor infectate de un virus), ci și din faptul că acestea coordonează funcția altor celule imunocompetente (limfocite B, macrofage etc.) .) [2]. Ei recunosc antigenele specifice printr-un receptor (TCR, T receptorul celular) ale cărei două caracteristici esențiale sunt: o expresie clonală (o celulă poartă o singură specificitate antigenică) și o diversitate care rezultă din rearanjarea somatică, în precursorii T, a genelor care codifică lanțurile acestui receptor.
La fel ca toate celulele limfoide, limfocitele T sunt derivate din celulele stem hematopoietice situate în măduva osoasă. Cu toate acestea, cea mai mare parte a dezvoltării lor are loc în timus [3], un organ care combină componente hematopoietice (în primul rând precursorii T numiți timocite) și celulele epiteliale. Celulele epiteliale, pe lângă rolul lor trofic, sunt esențiale pentru stabilirea unui repertoriu adecvat, adică un set de celule T care recunosc un spectru larg de antigeni și nu reacționează împotriva moleculelor sinelui [4]. Acest lanț de producție funcționează la viteză maximă numai la copii, deoarece timusul se implică rapid după pubertate și rămâne în stare reziduală doar la adulți [5]. Diferite mecanisme homeostatice periferice (post-timice) mențin acest capital celular, atât ca număr cât și ca diversitate, și asigură în mod normal persistența unui repertoriu funcțional T până la bătrânețe. Cu toate acestea, și acest punct este esențial, aceste mecanisme periferice pot menține cel mai bine diversitatea repertoriului, în niciun caz nu îl pot îmbogăți cu specificități noi sau dispărute.
Interleukina 22: un factor potențial care stimulează regenerarea timică
Factorii care controlează evoluția timopoiezei și, în special, involuția timică după adolescență sunt slab înțelese [6, 7]. Hormonii glucocorticoizi joacă un rol important, prin inhibarea supraviețuirii timocitelor și a producției timice, în special în condiții de stres infecțios sau inflamator. Hormonii steroizi sexuali inhibă, de asemenea, funcția timică, deși țintele lor sunt mai puțin cunoscute. Acestea contribuie probabil la involuția post-pubertară, dar nu sunt singurii vinovați, iar implicarea altor factori a fost demonstrată, deși mulți dintre aceștia rămân de identificat [8].
Articolul lui Dudakov și colab. [1] deschide o nouă perspectivă în acest domeniu al homeostaziei timice. Autorii studiază regenerarea timusului după o leziune acută indusă de radiații ușoare (o metodă utilizată în majoritatea experimentelor lor). Acest tratament, pe lângă efectele sale sistemice, distruge majoritatea timocitelor și induce o topire timică severă. În condițiile experimentale utilizate, timusul își recuperează cea mai mare parte a dimensiunii și capacității limfoopoietice în câteva săptămâni. Prima observație din acest studiu este că această reconstituire este compromisă la animalele incapabile genetic să producă interleukină 22 (IL-22). În schimb, administrarea IL-22 accelerează reconstituirea timică după transplantul de măduvă osoasă, deși acest efect este modest.
Mecanisme epiteliale din spatele efectului IL-22 asupra proliferării timice
Cum să explic acest efect al IL-22? Această citokină acționează în special asupra celulelor epiteliale ale membranelor mucoase [9], sugerând că poate fi un factor de creștere pentru celulele epiteliale timice. De fapt, IL-22 stimulează supraviețuirea și proliferarea celulelor epiteliului timic in vitro, care oferă un mecanism plauzibil pentru funcțiile sale in vivo [1] (Figura 1). Cu toate acestea, trebuie luate în considerare mecanismele indirecte. În special, iradierea dăunează barierelor epiteliale ale membranelor mucoase, în special a intestinului. Prin urmare, este posibil ca absența IL-22, prin compromiterea reparării acestor epitelii [10], să provoace o stare inflamatorie cronică care încetinește regenerarea timică după iradiere (de exemplu prin creșterea producției de glucocorticoizi). Contrar acestei explicații indirecte, autorii observă că IL-22 este importantă pentru regenerarea timică chiar și după iradiere localizată la nivelul toracelui, economisind astfel, în principiu, intestinul. Cu toate acestea, ar fi interesant să se verifice dacă ținta IL-22 este într-adevăr timică, de exemplu prin transplant de timus cu deficit de receptor pentru IL-22.