Ivabradină

Reducerea ritmului cardiac prin inhibarea canalului If

Thomas Meinertz, Hamburg, Roșu.

Ivabradina (Procoralan®) scade frecvența cardiacă prin blocarea canalului If din membrana plasmatică a celulelor stimulatorului cardiac din nodul sinusal. Noul medicament oferă o abordare terapeutică pentru o serie de boli cardiovasculare. Conform situației și aprobării actuale ale studiului, ivabradina este în prezent utilizarea clinică preferată la pacienții cu boli coronariene și angina pectorală stabilă pentru care beta-blocantele sunt contraindicate sau care nu le pot tolera.
Terapia medicamentoasă 2006; 24: 308-13.

Reducerea ritmului cardiac: prin ce medicamente?

Scăderea ritmului cardiac este indicată terapeutic pentru un număr mare de boli cardiovasculare. Acest obiectiv poate fi atins cu blocanții receptorilor beta, dar cu acceptarea unor efecte secundare suplimentare dorite și nedorite, cum ar fi

Scăderea tensiunii arteriale,
efect inotrop negativ,
Afectarea conducerii AV,
Vaso- și bronhoconstricție, de asemenea
efecte nervoase centrale nedorite (depresie, tulburări de somn).

Până în prezent, există cu greu alternative farmacoterapeutice practicabile la scăderea ritmului cardiac folosind blocanți ai receptorilor beta.

Glicozidele cardiace au un efect minim de scădere a ritmului cardiac asupra ritmului sinusal, blocantele canalelor de calciu ale tipurilor de diltiazem și verapamil trebuie administrate în doze mari pentru a reduce ritmul cardiac, prin care, pe lângă efectul inotrop clar negativ, o parte din efectul de scădere a ritmului cardiac este antagonizat de vasodilatația simultană. . Amiodarona, care este destul de eficientă în scăderea ritmului cardiac cu o doză de întreținere, duce la numeroase și uneori reacții adverse grave în terapia pe termen lung și poate fi utilizată numai în cazuri excepționale cu această indicație.

Căutarea altor substanțe de scădere a ritmului cardiac care nu sunt eficiente prin blocarea receptorilor beta datează de mai bine de două decenii.

Prima dintr-o serie de substanțe care a fost testată clinic a fost derivatul clonidinei alinidină. Alinidina a cauzat, de asemenea, o reducere a dozei dependentă a ritmului cardiac la om și a avut eficacitate anti-ischemică și anti-anginală [1, 2]. Dezvoltarea ulterioară a acestei substanțe a fost întreruptă din cauza efectului inotrop negativ și a efectelor secundare extracardiace. ULFS-49, un derivat de benzazepinonă, a avut, de asemenea, un efect bradicardic relativ selectiv, dar nu a fost dezvoltat în continuare clinic din cauza efectelor secundare frecvente. Zatebradina, de asemenea, o substanță relativ specifică bradicardizantă, nu a mai fost dezvoltată clinic din cauza prelungirii simultane a intervalului QT ca factor de risc pentru declanșarea aritmiilor ventriculare potențial amenințătoare [3].

Singurul agent bradicardic eficient selectiv disponibil în prezent, care a fost dezvoltat în continuare clinic este ivabradina (Procoralan®). În funcție de doză sau concentrație, această substanță inhibă așa-numitul curent If în diferite condiții experimentale. Acest curent este crucial pentru generarea impulsurilor electrice în nodul sinusal. Ivabradina inhibă și alți curenți de ioni, care sunt, de asemenea, responsabili de funcția nodului sinusal, dar numai în doze și concentrații care sunt semnificativ mai mari decât cele utilizate clinic.

Reducerea ritmului cardiac: prin care mecanism?

Depolarizarea diastolică spontană a nodului sinusal se produce prin interacțiunea a cel puțin patru curenți ionici:

Scăderea curentului exterior de ion de potasiu (Ik) care a fost activat de potențialul de acțiune anterior
Activarea unui curent interior dependent de timp (Dacă)
Activarea a doi curenți de ion calciu, unul de lungă durată și unul temporar (ambii curenți ionici de calciu)

Curentul If a fost descoperit în 1979 de Braun și colegii de muncă [4] și caracterizat în detaliu de DiFrancesco și colegii de muncă [5]. Autorii au numit acest curent „Amuzant” deoarece acest curent este purtat în mod surprinzător ca un curent net interior atât de ionii de sodiu, cât și de potasiu și este activat încet prin hiperpolarizare. Curentul If determină abruptitatea fazei depolarizării diastolice până la un prag de aproximativ -40 mV, care determină în cele din urmă intervalul dintre două potențiale de acțiune succesive.

Canalele If, care sunt responsabile pentru curentul If, sunt așa-numitele canale ionice HCN, adică canale ionice activate prin hiperpolarizare și modulate de nucleotide ciclice. Există patru izoforme diferite dintre acestea (HCN 1 până la 4), care variază în ceea ce privește proprietățile și distribuția lor în diferite țesuturi [5]. Canalele HCN sunt exprimate în inimă, retină și creier. Izoforma care este detectabilă în principal în inimă este canalul HCN-4, care este detectabil nu numai în nodul sinusal, ci și în densitate scăzută în nodul AV și sistemul Purkinje. În condiții normale, aceste canale nu sunt active în structurile din urmă. Cu toate acestea, în condiții patologice, aceste canale pot deveni active, de exemplu în insuficiența cardiacă și hipertrofia cardiacă.

Ivabradină: scăderea frecvenței cardiace prin inhibarea canalului If

Ivabradina se leagă în mod specific de receptorii localizați intracelular ai canalelor If ale membranei plasmatice a celulelor stimulatoare cardiace ale nodului sinusal. Acest lucru are ca rezultat o inhibare a curentului If. Consecința directă este aplatizarea cursului depolarizării diastolice și deci o scădere a ritmului cardiac (Fig. 1).

Acest mecanism a fost demonstrat experimental la diferite specii (de exemplu [10]). Ivabradina inhibă acest canal în timpul fazei de depolarizare (adică în stare deschisă). Inhibarea canalului în acest fel face efectele ivabradinei mai pronunțate la ritmul cardiac mai mare. La doze semnificativ mai mari de ivabradină decât cele utilizate clinic (de 60 de ori mai mari decât dozele terapeutice), există și o inhibare mai puțin pronunțată a canalului de calciu de tip L, în timp ce canalele de calciu de tip T nu sunt influențate de ivabradină. Ivabradina nu afectează curenții ionilor de sodiu sau potasiu ai celulei nodului sinusal.

Farmacocinetica

Ivabradina prezintă farmacocinetică liniară în doza de 0,5 până la 24 mg. Parametrii farmacocinetici importanți sunt rezumați în Tabelul 1 [12].

După ce medicamentul este eliberat rapid din tablete, acesta este absorbit rapid și aproape complet: atunci când este luat pe stomacul gol, concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse după o oră. Ingerarea la mese poate întârzia timpul necesar atingerii concentrațiilor plasmatice maxime cu aproximativ o oră; concentrația plasmatică crește cu aproximativ 20 până la 30%. Este recomandat să îl luați cu mesele.

Ivabradina are un efect de primă trecere în intestin și ficat.

Metabolismul are loc exclusiv prin izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP). Principalul metabolit activ este derivatul N-demetilat, care este, de asemenea, degradat prin CYP3A4.

Deoarece ivabradina are o afinitate scăzută pentru CYP3A4, nu este de așteptat ca aceasta să afecteze alte medicamente care sunt metabolizate și prin intermediul acestei izoenzime. Pe de altă parte, sunt de așteptat interacțiuni cu inductori și inhibitori ai CYP3A4: administrarea simultană a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 este contraindicată, nu este recomandată asocierea cu inhibitori moderat puternici și se recomandă precauție specială în cazul tratamentului simultan cu inductori ai acestei izoenzime.

Ivabradina și metaboliții săi sunt excretați în părți egale în fecale și urină.