L; obezitatea o boală de; mare complexitate - Institut Benjamin Delessert

Premiul Delessert 2017

Obezitatea: o boală de mare complexitate

Proiectul

Autor: Karine Clément
Centrul de cercetare: Institutul de Cardio-metabolism și Nutriție (ICAN) - Inserm/UPMC UMRS 1166 Echipa „NutriOmique” Departamentul de nutriție, Spitalul Pitié-Salpêtrière, Paris, Franța
Tema: Obezitatea

Karine Clément a fost premiată la JABD 2017

Descriere

rezumat

Comitetul științific a acordat Premiul Benjamin Delessert 2020 Karinei Clément pentru textul său:

„Obezitatea: o boală de mare complexitate”

Scris de: Karine Clément

Dacă factorii determinanți genetici pot promova dezvoltarea obezității ca răspuns la schimbări multiple în stilul de viață (dietă, stil de viață sedentar, aspecte socio-economice), fenomenele de adaptări moleculare și structurale ale țesuturilor corpului, precum și perturbările comunicării dintre aceste țesuturi contribuie la cronicizarea, menținerea și rezistența la tratamentul acestei boli eterogene și foarte complexe.

Obezitatea unei persoane nu este cu siguranță a alteia și devine urgent să înțelegem această boală în toate dimensiunile sale culturale, de mediu și biologice, pentru a avea o mai bună îngrijire a pacienților.

Echipa lui Karine Clément, numită „NutriOmique”: „Nutriție și obezitate: o abordare sistemică” funcționează de câțiva ani să înțeleagă mecanismele de inducere rapidă a creșterii în greutate, precum și anomalii în adaptarea țesuturilor la variații ale stării nutriționale și modificări ale dialogurilor interorgane.

O provocare viitoare pentru aceste abordări este identificarea markerilor moleculari și a predictorilor situațiilor clinice și biologice asociate cu obezitatea pentru a înțelege mai bine această boală complexă, caracterizați mai bine pacienții pentru a le trata mai precis.

În acest context, NutriOmique are mai recent a analizat contribuția microbiotei intestinale la fenotipurile asociate cu obezitatea și, în special, în contribuția la dialogul țesutului adipos.

Rezumăm în contextul acestui premiu de la Institutul Benjamin Delessert cele mai semnificative (neexhaustive) fapte ale acestei activități de cercetare puternic corelate cu problemele observate la pacienți.

1 - Importanța genomului: cu siguranță în obezitatea severă și precoce, primii pași către medicina de precizie
Progresele în genetică în domeniul obezității au relevat genele implicate în dezvoltarea anumitor forme de obezitate timpurie și severă asociată cu impulsivitate alimentară severă.

La sfârșitul anilor 90 (perioada descoperirii leptinei!), Am identificat primele mutații ale receptorului leptinei (LEPR) și ale receptorului MC4R (Nature 1998, Nature Genetics 1998, JCI, 2000), cu colegi genetici.

În ultimii ani, am continuat să căutăm noi mutații în genele căii leptină-melanocortină și am descris noi mutații în gena POMC (JCEM, 2008) și în MC3R (Am J Hum Genet, 2011). Noi mutații ale genei receptorului leptinei, LEPR, au fost, de asemenea, recent identificate cu frecvență ridicată pe Insula Reunion (JCEM 2015).

Într-un parteneriat, am descris rolul agoniștilor MC4R care au fost capabili să activeze hMC4R mutant care posedă răspunsuri funcționale la agoniști endogeni afectați (Endocrinologie, 2010). Aceste descoperiri au stimulat interesul pentru dezvoltarea medicamentelor care acționează în deficiențele căii melanocortinei.

Astfel, cu o echipă germană, am arătat recent eficiența noilor agoniști MC4R, în reducerea greutății și un control îmbunătățit al consumului de alimente la pacienții cu deficit de POMC (Kuhnen și Clément, NEJM, 2016).

Aceste forme de obezitate sunt rare, dar aceste molecule care stimulează calea melanocortinei vor fi testate mai mult la pacienții cu modificări ale acestei căi. Această lucrare a primit sprijin de la Institutul Benjamin Delessert de mai multe ori.

2 - Spre patologia organelor: țesut adipos bolnav de obezitate (fibroză și inflamație)

La începutul anilor 2000, ne-am lărgit abordarea către o dimensiune mai fiziopatologică pentru a înțelege mai bine fenomenele de cronicizare a obezității și rezistența la pierderea în greutate la pacienții obezi.
Cu echipa NutriOmics ", am descris pentru prima dată la om importanța fibrozei în țesutul adipos la subiecții obezi (Genomul Biologie, 2009). Această observație a fost făcută prin analiza expresiei genelor țesutului adipos cuplate cu examinări histologice. Fibroza se acumulează în țesutul adipos al persoanelor obeze, precum și în organele afectate de inflamație de grad scăzut în alte boli cronice (ficat, plămâni, boli de rinichi).

Am făcut progrese în caracterizarea depozitelor fibrotice în țesutul adipos care conțin diferite tipuri de colageni (I, III, IV, VI) și care acumulează, de asemenea, diferite tipuri de celule, inclusiv macrofage, limfocite, mastocite și progenitori ai țesutului adipos. Aceste celule inflamatorii se acumulează nu numai în zone de fibroză, ci și în parenchimul țesutului adipos, a cărui biologie și secreții hormonale le perturbă profund.

Am reușit să descifrăm anumite origini moleculare și celulare. Într-un studiu care a combinat abordări la om și rozătoare am arătat relațiile dintre factorul de transcripție IRF5, depozitele de colagen, metabolismul și inflamația (Medicina naturii, 2015). Mai recent, am caracterizat mai precis celulele progenitoare responsabile de apariția fibrozei și relația lor cu complicațiile metabolice ale obezității (publicație în curs).

Am explorat consecințele acumulării de colagen asupra biologiei adipocitelor, arătând importanța tensiunilor mecanice (J Pathol 2014) asupra tulburărilor biologice adipocitare. Credem că această fibroză a țesutului adipos are un impact asupra organelor adiacente.

Într-o lucrare în care bucăți de atriu cardiac au fost cultivate în prezența mediilor obținute din secreția de țesut adipos epicardic, am observat că acest țesut adipos ectopic produce activină A (membru al familiei TGF) care participă la generarea unui proces fibrotic în acest țesut cardiac.

Cu toate acestea, fibroza este un factor major implicat în fibrilația atrială, o patologie comună a inimii îmbătrânite (Euro. Heart J., 2014). Mai multe dintre aceste anomalii (acumularea de fibroză, acumularea de celule inflamatorii) sunt asociate cu complicații frecvente ale obezității; diabet de tip 2, complicații cardiovasculare, boli de ficat.

În mod constant preocupat de revenirea la pacienți, am arătat că modificările fibrotice ale țesutului adipos sunt asociate cu modificări ale rigidității țesuturilor (JCEM 2015), prin dezvoltarea unui instrument de cuantificare a rigidității țesuturilor, aflat în curs de dezvoltare și a cărui utilitate clinică trebuie demonstrată.