L-dopa
Rezumatul foii
L-Dopa, un precursor al dopaminei, traversează bariera hematoencefalică pentru a fi apoi capturat de neuroni dopaminergici și transformat în dopamină. Acest lucru este posibil atâta timp cât există destui neuroni dopaminergici nigrostriați pentru a asigura sinteza, stocarea și eliberarea progresivă a dopaminei la pacientul cu PD.
Tratamentul cu L-dopa este piatra de temelie a tratamentului pentru boala Parkinson. Efectul antiparkinsonian al L-Dopa rămâne mai puternic și mai durabil decât cel al agoniștilor dopaminergici. L-Dopa crește speranța de viață a persoanelor cu Parkinson cu aproximativ 5 ani.
Absorbția digestivă este limitată de mulți factori (rata de golire gastrică, decarboxilarea L-Dopa la nivelul peretelui stomacului, concurența dintre L-Dopa și mulți aminoacizi la nivelul unui transport comun în timpul traversării barierei intestinale). Vârful plasmatic este atins în medie în decurs de 1-2 ore, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este scurt (1,5 ore). Combinația cu un inhibitor de dopa-decarboxilază (benserazidă sau carbidopa) care nu traversează bariera hematoencefalică îmbunătățește profilul farmacocinetic cu o biodisponibilitate globală și centrală mai bună și un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare care crește la 3 ore.
Frecvența și severitatea efectelor secundare periferice sunt limitate de combinația sistematică a L-Dopa cu inhibitori de dopa-decarboxilază.
Dopamina provoacă greață și vărsături prin stimularea receptorilor dopaminergici în peretele stomacului și în zona declanșatoare a vărsăturilor (zona postrema) și hipotensiune ortostatică prin stimularea receptorilor dopaminergici vascular (vasodilatație) și renală.
Efectele secundare dopaminergice centrale sunt:
Tulburări psihiatrice (agitație, anxietate, delir interpretativ, halucinații) despre care se spune că sunt consecința stimulării excesive a receptorilor dopaminergici mezocorticolimbici și/sau a hiperactivității serotoninergice. Alte efecte nedorite așa-numite „clase” constau în tulburări de comportament, în esență comportamente compulsive, cum ar fi dependența de jocuri de noroc, cumpărarea compulsivă, punding (comportament repetitiv fără scop) și hipersexualitate. Sedarea și somnolența excesivă (apariția bruscă a somnului) sunt efecte secundare frecvente, în timp ce sindromul malign asemănător neurolepticului este foarte rar.
Tulburările motorii sunt reprezentate de fluctuații motorii și dischinezii care afectează aproximativ 86% dintre pacienții cu PD aproximativ după 5 până la 10 ani de tratament. Se crede că mai mulți factori, cum ar fi scăderea capacităților de stocare a dopaminei și modificarea sensibilității receptorilor dopaminergici post-sinaptici, participă la fiziopatologia lor.
Articol (e) ECN
Medicamentele existente
Mecanisme de acțiune ale diferitelor molecule
L-Dopa este precursorul dopaminei capabile să traverseze bariera hematoencefalică. L-Dopa exogenă este capturată de neuronul dopaminergic și apoi transformată în dopamină.
La pacienții cu boala Parkinson, capacitatea de sinteză și stocare a neuronilor dopaminergici nigrostriați nu este complet pierdută. Concentrația striatală de dopa decarboxilază (enzimă care transformă L-Dopa în dopamină) este mult redusă în boala Parkinson, dar această activitate enzimatică rămâne totuși suficientă pentru a asigura sinteza parțială a dopaminei după administrarea L-Dopa exogenă.
Efecte clinice utile
- Boala Parkinson:
Tratamentul cu L-dopa a reprezentat o adevărată revoluție terapeutică la începutul anilor 1970, îmbunătățind dramatic gena funcțională la pacienții cu Parkinson până atunci limitată la pat sau scaun cu rotile. Este încă piatra de temelie a tratamentului bolii Parkinson astăzi.
L-Dopa rămâne medicamentul cu cel mai puternic efect antiparkinsonian simptomatic dintre toate celelalte medicamente. Acționează în principal asupra akineziei și rigidității (hipertonie extrapiramidală). Efectul asupra tremorului este mai mic și adesea mai târziu după câteva luni de tratament.
Farmacodinamica efectelor clinice utile
- Boala Parkinson:
L-Dopa este în prezent cel mai eficient medicament antiparkinsonian, în special împotriva akineziei și hipertoniei.
Un răspuns pozitiv (îmbunătățirea cu peste 30% a scorului motor pe UPDRS (scara de evaluare a bolii Parkinson unificate) la L-Dopa constituie unul dintre criteriile de diagnostic pozitive cerute în majoritatea protocoalelor de cercetare.
Îmbunătățirea semnelor motorii tinde să fie susținută după ani de tratament. Efectul antiparkinsonian al L-Dopa rămâne mai puternic și mai durabil decât cel al agoniștilor dopaminergici. În plus, L-Dopa poate crește speranța de viață a persoanelor cu Parkinson cu aproximativ 5 ani.
Caracteristici farmacocinetice utile clinic
Resorbția digestivă, în principal duodenală, este limitată de mulți factori:
- rata de golire gastrică: orice factor care întârzie rata de golire gastrică încetinește rata de sosire a L-Dopa în duoden (mese, anticolinergice, aciditate gastrică)
- decarboxilarea L-Dopa în peretele stomacului (bogată în dopadecarboxilază) care reprezintă aproximativ 50 până la 75% din L-Dopa ingerat.
- concurență între L-Dopa și mulți aminoacizi pentru un transport comun la traversarea barierei intestinale. Astfel, conținutul de proteine al dietei influențează absorbția L-Dopa.
Cinetica plasmatică a L-Dopa:
- vârful plasmatic de post este atins în mod variabil în funcție de individ, în medie 1 până la 2 ore. Această perioadă definește Tmaxul L-Dopa.
- Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este scurt: aproximativ 1,5 ore (3 ore dacă este combinat cu un inhibitor de dopa-decarboxilază).
- Nivelurile plasmatice de L-Dopa nu sunt o reflectare directă a L-Dopa intracerebrală, datorită obstacolului barierei hematoencefalice. De fapt, ca și în cazul barierei digestive, trecerea barierei hematoencefalice are loc printr-un mecanism de transport comun și competitiv cu alți aminoacizi.