Leucemie - Simptome, diagnostic, listă galbenă de terapie

Leucemia este un grup de cancere ale sistemului de formare a sângelui. Comparativ cu alte tipuri de cancer, leucemia este rară.

definiție

Leucemia descrie un grup de cancere ale sistemului hematopoietic, dintre care unele diferă foarte mult în ceea ce privește frecvența, cauzele, opțiunile de tratament și perspectivele de vindecare.

Celulele maligne se divid și se clonează într-o manieră necontrolată și duc astfel la izbucnirea leucemiei. Globulele albe imature degenerate înlocuiesc alte componente sanguine. Unii dintre pacienți au un număr mult crescut de leucocite în sânge, dar numărul leucocitelor poate fi, de asemenea, normal sau chiar scăzut la diagnostic. În funcție de tipul de leucocite din care apar celulele leucemice, se face distincția între leucemia mieloidă și cea limfatică. Leucemiile mieloide pornesc de la precursorii eritrocitelor, trombocitelor, granulocitelor și monocitelor, leucemiei limfatice din celulele precursoare ale limfocitelor.

Există în esență o formă acută și una cronică a ambelor tipuri de leucemie. Leucemia acută poate apărea la orice vârstă. Acestea se dezvoltă foarte rapid, sunt de obicei asociate cu simptome severe și, prin urmare, trebuie tratate imediat. Tratamentul poate vindeca afecțiunea. Leucemiile cronice, pe de altă parte, sunt boli insidioase care trec deseori neobservate pentru o perioadă mai lungă de timp. O vindecare nu este adesea posibilă.

În esență, se diferențiază următoarele patru tipuri de leucemie:

Leucemia limfocitară cronică (LLC), la fel ca leucemia cu celule păroase foarte rare, este clasificată ca leucemie datorită evoluției bolii. Practic, însă, aceste boli sunt forme speciale de limfom malign. În plus, există sindroame mielodisplazice (SMD) ca precursori ai leucemiei care se pot dezvolta în leucemie acută.
În cele ce urmează, informațiile se concentrează în principal pe leucemia mieloidă acută (LMA).

LMA se caracterizează de obicei prin implicarea măduvei osoase de 20% sau mai mult. Boala poate fi împărțită în diferite subtipuri. Clasificarea FAB se bazează pe proprietăți morfologice, clasificarea OMS pe caracteristici genetice morfologice, cito- și moleculare.

Epidemiologie

Comparativ cu alte tipuri de cancer, leucemiile sunt destul de rare: în Germania ele reprezintă aproximativ 2,7% din bolile tumorale la femei și 3,1% din bolile tumorale la bărbați. În fiecare an, în Germania, 19,4 din 100 000 de bărbați și 14,1 din 100 000 de femei dezvoltă leucemie. Majoritatea acestora (96%) sunt adulți, 4% sunt copii cu vârsta sub 15 ani. Vârsta medie de debut este de 71 de ani pentru bărbați și de 73 de ani pentru femei. Riscul bolii la copii scade odată cu vârsta și crește din nou continuu de la aproximativ 30 de ani. Distribuția pe grupe de vârstă diferă în funcție de tipul de leucemie.

Din totalul de 13.700 de persoane care au dezvoltat leucemie în 2014, aproximativ 10% au avut LMC, 50% CLL și 40% formele acute LLA și LMA.
Leucemia mieloidă acută (LMA) este cea mai frecventă formă de leucemie acută la adulți cu peste 80%, dar reprezintă doar aproximativ o cincime din toate cazurile la copiii cu vârsta de până la 15 ani. Cu o vârstă mediană de aproximativ 65 de ani la diagnostic, LMA este considerată o boală a persoanelor în vârstă. Incidența LMA este de aproximativ 3,7 cazuri la 100.000 de populații pe an și crește la pacienții cu vârsta peste 70 de ani la peste 100 de cazuri la 100.000 de populații.

cauzele

Ca și alte tipuri de cancer, leucemiile se dezvoltă ca urmare a mutațiilor genetice. Aceste modificări ale leucemiei nu sunt probabil ereditare, ci apar aleatoriu, datorită anumitor predispoziții sau influențe de mediu.

Expunerea la radiații ionizante, benzeni, tutun, produse din uleiuri minerale, vopsele, oxizi de etilenă, erbicide și pesticide sunt considerați factori de risc pentru dezvoltarea LMA. Citostatice precum agenții alchilanți și inhibitorii topoizomerazei II (antracicline, antrachinone, epipodofilotoxine) sunt printre cele mai importante cauze. După utilizarea agenților alchilanți, se observă apariția leucemiei după 4-6 ani și aberații la cromozomii 5 și/sau 7, după utilizarea inhibitorilor topoizomerazei II, apariția leucemiei după 1-3 ani și adesea asociate aberații ale benzii cromozomului 11 q23, dar și translocația echilibrată t (1,17). Mai mult, există un risc cu 40% mai mare de boală la fumătorii activi.

Nu este neobișnuit ca LMA să fie legată de sindromul mielodisplazic (SMD), de exemplu printr-un istoric al SMD sau morfologie tipică SMD sau citogenetică.

Patogenie

Originea LMA este proliferarea patologică a celulelor mieloide clonale, care aparțin în mare parte grupului de progenitori foarte proliferativi (adică CD34 +/CD38 +) sau, mai rar, grupului de celule stem (adică CD34 +/CD38-). Această clonă proliferantă crește măduva osoasă sănătoasă și duce la epuizarea hematopoiezei sănătoase cu consecințele clinice rezultate ale granulocitopeniei, trombocitopeniei și anemiei. Se pot observa diverse aberații citogenetice: pe lângă translocațiile genetice, cum ar fi translocațiile t (8; 21), t (15; 17) sau inversiunea inv (16), există și modificări numerice, cum ar fi trisomia 8, monosomia 7 sau modificări complexe cu mai mult trei aberații cromozomiale recurente într-o singură clonă. Boala poate consta, de asemenea, din subclone diferite din punct de vedere genetic în cadrul unui pacient; proporția de clone se poate schimba pe parcursul bolii.

Simptome

Simptomele LMA se dezvoltă de obicei rapid în câteva săptămâni. Mulți pacienți se simt în mare parte sau complet sănătoși cu puțin timp înainte. Unii pacienți nu au niciun simptom, iar leucemia este descoperită întâmplător în timpul unui test de sânge de rutină.

Simptome foarte frecvente

Paloare legată de anemie, oboseală, oboseală, performanță scăzută, dificultăți de respirație, slăbiciune generală și stare de rău
Febra asociată cu leucopenia și/sau susceptibilitatea crescută la infecții
Durerea abdominală și pierderea poftei de mâncare datorate afectării organelor a splinei și/sau ficatului
Leucocitoza datorată supraproducției de explozii limfatice.

Simptome frecvente

Sângerări legate de trombopenie, cum ar fi peteșii, hematom, epistaxis, sângerări prelungite, de ex. B. după o vizită la dentist sau după leziuni, perioade menstruale prelungite la femei, rareori și sângerări cerebrale.
Umflarea ganglionilor limfatici la nivelul gâtului, axilelor sau inghinei
Dureri articulare și osoase din cauza exploziilor care se răspândesc în oase

Simptome rare

Infestarea creierului, a măduvei spinării sau a meningelor cu modificări neurologice precum dureri de cap, tulburări vizuale, vărsături sau paralizie nervoasă
Modificări ale pielii și cloroame (depozite de explozii, de exemplu în piele sau în măduva osoasă)
Respirație scurtă.

Aproximativ 60% dintre pacienți au leucocitoză și, indiferent de numărul de celule albe din sânge, explozii leucemice. Cu o leucocitoză de peste 100.000/µl, există riscul de leucostază cu hipoxie, umbrire pulmonară, hemoragii retiniene și simptome neurologice (urgență hematologică). Cursurile alucemice cu număr normal sau chiar redus de leucocite, care apar mai frecvent la LMA secundară sau asociată terapiei și la pacienții vârstnici, sunt mai puțin frecvente. În LMA diferențiată mielomonocitară/monoblastică, se observă manifestări extramedulare, cum ar fi infiltratele cutanate, meningioza leucemică, hiperplazia gingivală și infiltrarea splinei și a ficatului cu o frecvență peste medie.

Diagnostic

Dacă se suspectează LMA, sunt necesare teste extinse de sânge și măduvă osoasă pentru a confirma diagnosticul. O proporție care definește boala de explozii de ≥20% în sângele periferic sau în măduva osoasă, mai ales atunci când este diferențiat de sindromul mielodisplazic.

Investigații pentru confirmarea diagnosticului:

Istoricul medical și constatările examenului fizic
Număr de sânge și hemogramă diferențială
Citologia și citochimia măduvei osoase
Biopsia măduvei osoase (obligatorie pentru punctio sicca)
Imunofenotipare
Citogenetica
PEŞTE; dacă analiza citogenetică nu reușește: detectarea translocațiilor precum RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, KMT2A (MLL) și EVI1; sau pierderea cromozomului 5q, 7q sau 17p
Genetica moleculară (mutații):
NPM1
CEBPA
RUNX1
FLT3 (duplicări interne în tandem (ITD), coeficient de tip mutant-wild)
TKD (codonii D853 și I836)
TP53
ASXL1
Genetica moleculară (rearanjări genetice)
PML-RARA
CBFB-MYH11
RUNX1-RUNX1T1
BCR-ABL1.

Examinări/măsuri suplimentare:

Stare generală (scor ECOG/OMS)
Evaluarea comorbidităților (de exemplu, scor HCT-CI)
Chimie clinică, coagulare, analiză a urinei
test de sarcina
Tastarea HLA (posibil și a fraților) + statusul CMV (la pacienții potriviți pentru transplant alogen de celule stem)
Hepatita și serologia HIV
Raze x la piept
EKG
Ecoul inimii, funcția pulmonară
Măsuri de păstrare a fertilității (crioconservarea spermei) la bărbați cu planificare familială incompletă.

Datorită combinației de morfologie, citochimie, imunofenotipare, cito- și genetică moleculară, diagnosticul LMA poate fi de obicei pus fără echivoc

Posibile diagnostice diferențiale sunt:

Leucemie limfoblastică acută
Leucemie acută de linie neclară
Infecții virale (de exemplu, parvovirus B19, EBV, CMV sau HIV)
Sindroame mielodisplazice
Vitamina B12/Anemia cu deficit de acid folic
Anemie aplastica
Limfoame cu un curs leucemic
Sindroame mieloproliferative.

Clasificarea OMS

În clasificarea actuală a OMS, mai multe translocații sau inversiuni echilibrate au fost incluse ca entități separate [t (15; 17), t (8; 21), inv (16), t (9; 11), inv (3)/t (3); 3), t (6; 9), t (1; 22)] și două entități definite prin genetică moleculară (LMA cu mutație NPM1 și LMA cu mutație bialelelică CEBPA). Un alt subgrup de LMA este definit de modificările genetice (LMA cu modificări citogenetice asociate mielodisplaziei). Pe baza acestei clasificări, peste 50% dintre pacienții cu LMA pot fi acum clasificați utilizând caracteristici genetice citogenetice și moleculare. Comparativ cu clasificarea FAB utilizată anterior, noua clasificare oferă progrese semnificative în ceea ce privește obiectivitatea și reproductibilitatea.

terapie

Terapia cu LMA trebuie efectuată la un centru hematologic-oncologic și ca parte a unui studiu de terapie. Pentru centrele care nu sunt integrate într-un grup de studiu AML, se recomandă terapia bazată pe un protocol de studiu valid.

În caz de suspiciune morfologică sau dovezi citogenetice (t (15; 17)) sau biologice moleculare (PML-RARA) de leucemie promielocitară acută (APL, FAB M3), terapia cu acid retinoic all-trans (ATRA) trebuie inițiată imediat, urmată de o Terapia citostatică specifică APL.

În general, terapia intensivă curativă a LMA este împărțită în terapie de inducție cu scopul remisiunii complete (CR) și a terapiei post-remisie pentru menținerea RC. Șansa de a obține o RC este de 70-80% la pacienții mai tineri cu vârsta de până la 50 de ani, scade la 50-60% la cei cu vârsta peste 50-75 de ani și este între 30 și 40% peste 75 de ani. Pacienților vârstnici cu o vârstă biologică mai mare de 75 de ani și/sau cu comorbidități semnificative nu li se va oferi terapie intensivă, intenționată curativ, având în vedere toxicitatea ridicată și mortalitatea prematură, cu șansa de doar aproximativ 10% a remisiei pe termen lung. Scopul terapiei este de a prelungi viața cu cea mai bună calitate a vieții. Baza aici este terapia de susținere (Best Supportive Care, BSC), posibil cu adăugarea unui tratament citostatic care poate prelungi viața.

Terapia de prima linie

Terapia standard de inducție (schema 3 + 7) la pacienții mai tineri cu o vârstă biologică sub 60-65 de ani și fără sau cu puține comorbidități include combinația de administrare de trei zile a unei antracicline/antracendione (de exemplu daunorubicină 60 mg/m², idarubicină 10-12 mg/m² sau mitoxantronă 10-12 mg/m²) și 7 zile citarabină (100-200 mg/m² continuu). Chimioterapia de inducție trebuie să înceapă cât mai curând posibil după confirmarea diagnosticului. Pacienții care realizează o CR necesită terapie de consolidare, altfel este de așteptat o reapariție rapidă a LMA. Terapia de consolidare poate fi efectuată cu citarabină cu doze mari sau cu un transplant alogen de celule stem din sânge. Chimioterapia cu doze mari mieloablative cu transplant autolog are o mortalitate asociată terapiei la fel de scăzută ca și citarabina cu doze mari și este utilizată ocazional ca o opțiune alternativă de consolidare.

La pacienții mai în vârstă, cu vârsta biologică de peste 65 de ani și fără comorbidități sau puține, trebuie remarcat faptul că atât ratele de remisie, cât și remisiunile pe termen lung scad odată cu creșterea vârstei și, în același timp, riscul de complicații legate de terapie crește. Prin urmare, oportunitățile și riscurile din grupa de vârstă trebuie cântărite cu atenție și discutate cu pacientul.

prognoză

Vârsta și modificările moleculare sau citogenetice au cea mai mare influență asupra prognosticului. Odată cu înaintarea în vârstă, șansa de a obține o remisie completă scade, în același timp crește riscul de recurență. Rata de supraviețuire la 5 ani pentru pacienții cu vârsta sub 30 de ani este de 60%, pentru pacienții între 45 și 54 de ani 43% și între 55 și 64 de ani 23% și continuă să scadă semnificativ odată cu vârsta. Modificările citogenetice moleculare la diagnosticul inițial au fost împărțite în patru grupuri de prognostic conform clasificării ELN din 2010 și în trei grupuri conform celei mai recente clasificări din 2016.

profilaxie

Nu există dovezi ale unor măsuri preventive eficiente și de detectare timpurie.