Mecanismele complexe din boala Gaucher au elucidat societatea Max Planck
Sfingozina încetinește enzima GBA2 și astfel reglează descompunerea compușilor grăsimi-zahăr din celule
Boala Gaucher este o tulburare genetică a metabolismului lipidelor. Sfingozina, un compus la fel de misterios ca un sfinx, joacă un rol cheie în această tulburare metabolică. Oamenii de știință de la centrul de cercetare Cezar din Bonn au descompus unele dintre mecanismele complexe de reglementare ale bolii. Aceste descoperiri ar putea contribui la dezvoltarea unor terapii eficiente în viitor.
Există forme foarte diferite de boală Gaucher: Unii pacienți suferă de tulburări neurologice grave și mor adesea în copilărie. Alți pacienți sunt afectați în primul rând de mărirea organelor, în special ficatul și splina. Simptomele pot fi ameliorate cu ajutorul medicamentelor. Astăzi se știe că o mutație într-o anumită secvență genetică, așa-numita GBA1, este responsabilă de boală. Dar este nedumeritor de ce una și aceeași mutație provoacă simptome și imagini clinice atât de diferite.
Enzima descompune legăturile grăsime-zahăr
Oamenii de știință din grupul de cercetare „Fiziologie moleculară” condus de Dagmar Wachten au analizat mai îndeaproape procesele metabolice. Secvența genei GBA1 este responsabilă pentru producerea enzimei GBA1, care joacă un rol important în descompunerea compușilor complecși ai zahărului. Astfel de compuși grăsimi-zahăr, cunoscuți și sub denumirea de glicozifingolipide, constituie blocuri ale membranelor celulare. În celulă, componentele vechi ale membranei sunt în mod constant defalcate și înlocuite cu altele noi. Această defalcare este realizată de lizozomi, organite celulare care îndeplinesc sarcinile unei instalații de reciclare a deșeurilor în celulele umane și animale. Enzima GBA1 devine activă în lizozomi și împarte glicozifingolipidele în fragmente mai mici.
Enzima GBA1 nu funcționează corect la persoanele cu boala Gaucher. Drept urmare, lizozomii se umflă și, în cele din urmă, se revarsă ca un coș de gunoi, compușii de grăsime-zahăr ies din lizozomi și înoată în jurul celulei. Acum intră în vigoare un prim plan de urgență: enzima GBA2 preia și împarte conexiunile grăsime-zahăr în afara lizozomilor. În timpul acestui proces de defalcare, printre altele, se produce sfingozină. Sfingozina a fost descoperită în urmă cu peste o sută de ani de un cercetător german care a numit substanța enigmatică pe baza unui sfinx egiptean. Din păcate, sfingozina este toxică pentru celule. Pentru a preveni otrăvirea celulară, un al doilea plan de urgență reglementează activitatea enzimei GBA2.
Sfingozina inhibă GBA2
Pentru a elucida acest mecanism de reglare al celulei și pentru a face măsurabilă activitatea enzimei GBA2, oamenii de știință au folosit un truc. Compusul de zahăr care trebuie descompus a fost înlocuit cu un compus analog, a cărui descompunere produce un produs fluorescent. O măsurare a fluorescenței face vizibilă activitatea enzimei. În acest fel, cercetătorii au descoperit că activitatea enzimei GBA2 este încetinită de sfingozină. Experimentele cu organisme vii și în eprubete au dat întotdeauna aceleași rezultate: cu cât concentrația de sfingozină în celulă este mai mare, cu atât GBA2 este mai puțin activ. Cercetătorii au aflat, de asemenea, ce mecanism se află în spatele acestui lucru. Sfingozina se leagă de GBA2 și astfel reduce activitatea enzimei. Acest efect este reversibil; de îndată ce concentrația de sfingozină scade, enzima GBA2 revine la forma sa veche.
Mecanismele de reglare descifrate de oamenii de știință cezar ar putea contribui în viitor la dezvoltarea unor terapii eficiente pentru pacienții cu boală Gaucher. Cu toate acestea, există încă întrebări fără răspuns: De ce aceleași defecte genetice și descoperiri biochimice provoacă imagini clinice atât de diferite? Există o legătură între activitatea GBA2 și tulburările neurologice care pot fi asociate cu boala Gaucher și există o modalitate de a interveni în descompunerea compușilor zahăr-grăsime din celulă în așa fel încât produsele toxice de degradare, cum ar fi sfingozina, să nu afecteze?