Mecanismele patogene ale sclerodermiei și consecințele lor terapeutice
rezumat
Sclerodermia (scleroza sistemică) este conectivita considerată cea mai dificilă de tratat. Se caracterizează prin activare imunitară aberantă, vasculopatie și fibroză. Datorită unei mai bune înțelegeri a mecanismelor patogene implicate, în ultimii ani au apărut noi tratamente specifice care permit o îmbunătățire a managementului anumitor aspecte ale acestei conectivite. Inhibitorii ECA sunt indicați pentru tratamentul sclerozei renale, iar ciclofosfamida este utilă pentru tratamentul alveolitei fibroase. Derivații de prostaglandine, antagoniștii receptorilor de endotelină și inhibitorii fosfodiesterazei de tip 5 îmbunătățesc tratamentul afectării vasculare (ulcerații digitale, HAP).
Introducere
Fenomenul Raynaud și ulcerații digitale
Majoritatea pacienților cu SSc (L 90%) prezintă fenomenul Raynaud (secundar), care este adesea mai sever decât fenomenul Raynaud primar. Fenomenul lui Raynaud poate duce la ulcerații digitale distale tipice sclerodermiei, care, în forma lor extremă, pot duce la necroză digitală. Primele măsuri pentru tratamentul fenomenului Raynaud sunt non-farmacologice (protecție împotriva frigului, evitarea tutunului, evitarea anumitor medicamente și în special a blocantelor b, agoniști ai receptorilor serotoninei (triptani) și „ergotamină).
Anticalcicile sunt cele mai utilizate medicamente în fenomenul Raynaud legat de SSc. Thompson și Pope 2 au efectuat o meta-analiză pentru a determina eficacitatea blocanților canalelor de calciu în această indicație. Cele două obiective principale au fost frecvența și severitatea convulsiilor. Eficacitatea a fost slabă, deoarece această meta-analiză arată o scădere de 33% a severității convulsiilor și o scădere medie a numărului de convulsii de la 5 la 2,8 pe săptămână. Nifedipina este cel mai bine studiat anti-calcic în această indicație, dar pot fi utilizate și alte anti-calcii (amlodipină, felodipină, diltiazem). Deoarece răspunsul la anti-calciu este adesea idiosincratic în fenomenul lui Raynaud, merită încercat mai multe. Diltiazemul poate fi de interes în prezența afectării esofagiene, deoarece acest medicament ar respecta mai bine peristaltismul esofagian.
Nitroes acționează ca NO donatori. De multe ori se dovedesc utile în practica zilnică, fie ca plasture, fie ca unguent. Plasturii s-au dovedit a fi eficienți într-un studiu randomizat, dublu-orb, atât în ceea ce privește frecvența, cât și severitatea atacurilor, dar efectele secundare (durerile de cap) limitează utilizarea acestora. 3
Inhibitorii ECA pot fi utilizați și pentru tratamentul fenomenului Raynaud, dar utilitatea lor este controversată. 4 Studiul QUINS (quinapril în studiul sclerodermiei), care va fi publicat în curând, ar trebui să permită evaluarea mai bună a rolului inhibitorilor ECA în tratamentul complicațiilor vasculare ale sclerodermiei.
Siguranța și eficacitatea losartanului, un antagonist al receptorilor angiotensinei II și a nifedipinei au fost evaluate într-un studiu randomizat, controlat, care a implicat 25 de pacienți cu Raynaud primar și 27 de pacienți cu Raynaud secundar. A existat o reducere a severității convulsiilor în ambele grupuri, dar acest efect a fost mai mare pentru losartan decât pentru nifedipină. În ceea ce privește frecvența convulsiilor, acestea au fost reduse numai cu losartan.
În ceea ce privește agenții simpaticolitici, numai prazosina α-blocantă a fost bine studiată și s-a dovedit a fi mai eficientă decât placebo în două studii. De asemenea, merită menționat aici fluoxetina, un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei, care s-a dovedit a fi eficient, într-un studiu controlat, atât asupra frecvenței, cât și a severității convulsiilor. 6
Prostaglandinele sunt un alt grup de substanțe cu proprietăți vasodilatatoare. În acest grup, prostaciclina este deosebit de avantajoasă, deoarece această prostaglandină oferă, pe lângă un puternic efect vasodilatator, un efect antiproliferativ asupra celulelor musculare netede. În plus, provoacă inhibarea agregării plachetare. Iloprost, un analog al prostaciclinei, are o indicație clar stabilită pentru tratarea pacienților cu ischemie digitală critică ca parte a fenomenului Raynaud. 7 Această substanță trebuie administrată intravenos timp de câteva ore și peste 1-3 săptămâni. De asemenea, necesită monitorizare hemodinamică (risc de hipotensiune arterială).
Endotelina joacă un rol important în vasculopatia proliferativă și HAP observate în SSc. Un studiu randomizat, controlat, prospectiv (RAPIDS-1) 8 al bosentanului, antagonist al receptorilor de endotelină ETA și ETB, a arătat un efect clar al acestui medicament în prevenirea ulcerărilor ulterioare la pacienții cu SSc. Cu toate acestea, acest studiu nu a arătat un efect al bosentanului asupra vindecării ulcerelor preexistente. Studiul RAPIDS-2, care urmează să fie publicat, aduce concluzii identice.
Fosfodiesterazele sunt enzime care inactivează GMP ciclic (mesager secundar pentru NO) și AMP ciclic (mesager secundar pentru prostaciclină). Inhibarea fosfodiesterazelor reprezintă, prin urmare, o altă strategie destinată obținerii vasodilatației, prin creșterea NO și a prostaciclinei. Astfel, încep să fie publicate studii care indică un efect favorabil al inhibitorilor de fosfodiesterază tip 5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil) pentru tratamentul fenomenului Raynaud și ulcerații digitale în sclerodermie. 9-11
Hipertensiune arterială pulmonară
Nu vom discuta aici măsurile terapeutice generale pentru gestionarea HAP (anticoagulare, oxigenoterapie, tratament diuretic) care pot fi consultate în altă parte. 12
Medicamentele anticalcice (nifedipină, diltiazem) sunt primele vasodilatatoare utilizate în tratamentul HAP. Înainte de a le prescrie pentru tratament pe termen lung, este necesar să se asigure mai întâi, printr-un test de vasoreactivitate efectuat cu ajutorul unui cateter Swan-Ganz, că agenții cu un timp de înjumătățire scurt, cum ar fi prostaciclină iv, adenozină intravenoasă sau NO inhalat induc o vasodilatație semnificativă . Doar aproximativ 10% dintre pacienți răspund la testul de vasoreactivitate și pot fi tratați cu un medicament anti-calciu pe termen lung.