Medicinescențe ale metabolismului colesterolului și ale funcției celulelor β
Cédric Langhi și Bertrand Cariou *
Inserm, U915, Nantes F-44000, Franța
Universitatea din Nantes, Facultatea de Medicină, Institutul Toracic, Nantes F-44000, Franța
Spitalul Universitar Nantes, Clinica de Endocrinologie, Institutul Thorax, Nantes F-44000, Franța
Diabetul de tip 2 este frecvent asociat cu dislipidemie mixtă, precum și lipotoxicitate caracterizată prin creșterea conținutului de trigliceride în mai multe tipuri de celule. La nivelul celulei β-pancreatice, această lipotoxicitate duce la lipsa secreției de insulină și la apoptoză. Mai recent, noi date sugerează o asociere între metabolismul colesterolului și funcția celulelor β. Astfel, acumularea de colesterol în insulele pancreasului afectează secreția de insulină. Molecular, transportorul ABCA1 (Transportor de casete cu legare ATP, membru 1) și receptorul LDL (lipoproteine cu densitate mică) par a fi principalii mediatori ai metabolismului colesterolului din insulă. Colesterolul intracelular pare să regleze atât organizarea microdomeniilor de membrană, cât și secreția de insulină ca răspuns la glucoză. În cele din urmă, diferitele clase de lipoproteine au efecte specifice asupra apoptozei și proliferării celulelor β-pancreatice (protecția HDL și efectul dăunător al LDL).
Diabetul de tip 2 (T2D) apare frecvent în contextul unei dereglări a lipoproteinelor plasmatice cu un conținut crescut de trigliceride în celulele beta pancreatice, ducând la lipotoxicitate și la moartea celulară ulterioară. Mai recent, datele acumulate sugerează că homeostazia colesterolului este un regulator major al funcției celulelor beta. Acumularea intracelulară de colesterol duce la disfuncționalitatea insulelor și la secreția de insulină afectată. Rolul modulatorilor esențiali ai colesterolului, cum ar fi transportorul de casete care leagă ATP A1 sau receptorul LDL, a apărut în reglarea secreției de insulină în celulele beta. Colesterolul intracelular are impact atât asupra organizării membranei celulelor beta în microdominii, cât și asupra reglării dinamice a secreției de insulină indusă de glucoză. Există, de asemenea, dovezi care sugerează că diferitele clase de lipoproteine au efecte diferite asupra apoptozei și proliferării celulelor beta. Aici analizăm impactul metabolismului colesterolului asupra funcției insulelor și potențialul său raport cu T2D
Colesterolul intracelular: un nou jucător în secreția de insulină
Mai multe abordări experimentale au făcut posibilă studierea efectului variațiilor colesterolului intracelular asupra secreției de insulină.
Rolul sintezei intracelulare a colesterolului
SREBP2 (proteina de legare a elementului de răspuns sterol-2) este un factor de transcripție care reglează nivelul colesterolului intracelular. Ca răspuns la o scădere a colesterolului intracelular, SREBP2 stimulează sinteza endogenă a colesterolului, precum și absorbția LDL (lipoproteine cu densitate mică) prin creșterea expresiei receptorului LDL (LDLR). Expresia excesivă a SREBP2 vizată în mod specific în celula β la șoareci (Tg-β-SREBP2) determină o creștere a concentrațiilor de colesterol în insulele Langerhans [5]. Șoarecii Tg-β-SREBP2 devin diabetici și secreția lor de insulină scade. Numărul și dimensiunea insulelor sunt reduse la șoarecii Tg-β-SREBP2 comparativ cu cei ai șoarecilor sălbatici, la fel ca și conținutul de insulină al celulelor β. Aceste modificări fenotipice atestă perturbări în diferențierea celulelor β cauzate de supraexprimarea SREBP2. Autorii observă o scădere a expresiei factorilor de transcripție PDX-1 (pancreas-duoden homeobox-1) și BETA2 (transactivator E-box cu celule beta 2), ambele importante pentru dezvoltarea și supraviețuirea celulei β.
La fel, un alt studiu arată clar că acumularea de colesterol în celula β scade secreția de insulină [6]. În modelul de hipercolesterolemie al șoarecilor invalidați pentru apo-E (apo-E -/- ), s-a observat o creștere a colesterolului doar la insulele șoarecilor apo-E -/- și nu în insulele șoarecilor sălbatici. Teste de secreție de insulină ca răspuns la o încărcătură de carbohidrați ex vivo pe insulele izolate prezintă o modificare a secreției de insulină în insulele șoarecilor apo-E -/- . Mai direct, o modificare a secreției de insulină ca răspuns la glucoză se găsește în liniile celulare β de șobolan, INS-1, expuse colesterolului adăugat mediului de cultură. În schimb, epuizarea colesterolului observată în insulele izolate ale șoarecilor sălbatici tratați cu o statină, mevastatină sau cu un agent de chelare a colesterolului, metil-β-ciclodextrina (MβCD), potențează secreția de insulină ex vivo.