Metabolizarea lipidelor și ateroscleroza cardiovasculară Obiectivul principal al Laboratorului Clotten
Potrivit Raportului cardiac din 2009 al Societății germane de cardiologie, anul acesta 30 559 bărbați și 26 216 femei au murit din cauza unui atac de cord. Acum se consideră sigur că dezvoltarea aterosclerozei este un proces de boală polietiologică în pereții vaselor arteriale în care interacțiunea dintre reacțiile inflamatorii, activarea cascadei de coagulare și tulburările echilibrului lipidic joacă un rol central.
Detectarea timpurie a unei leziuni vasculare aterosclerotice se bazează pe analiza factorilor de risc aterogen, implementarea examinărilor clinice și instrumentale, inclusiv diagnosticarea funcțională cardiovasculară și utilizarea țintită a examenelor de laborator specifice pentru a evalua metabolismul lipidic, inflamația și procesele de coagulare.
O evaluare a tuturor constatărilor permite apoi, dacă este indicat, utilizarea măsurilor terapeutice individuale și îngrijirea continuă într-un ambulatoriu special (de exemplu, ambulatoriu lipidic, clinică de coagulare).
Prezentare generală a conținutului
Lipidele (colesterolul, trigliceridele, fosfolipidele) sunt transportate în plasma sanguină împreună cu apolipoproteinele ca lipoproteine de diferite densități (chilomicroni, lipoproteine cu densitate foarte mică/VLDL, lipoproteine cu densitate medie/IDL, lipoproteine cu densitate mică/LDL, lipoproteine cu densitate mare/HDL).
1.1 Ruta de transport exogenă
Lipidele dietetice sunt absorbite de enterocitele membranei mucoasei intestinului subțire și trecute în sistemul circulator venos sub formă de chilomicroni (compoziție a se vedea tabelul 1) prin vasele limfatice periferice și canalul toracic. Enzima lipoproteină lipază (LPL) catalizează hidroliza trigliceridelor transportate în chilomicroni către acizi grași, care sunt folosiți de țesuturile corpului ca furnizori de energie. Resturile rezultate ale chilomicronilor (resturi de chilomicron) sunt absorbite în ficat cu ajutorul unor receptori specifici. Acolo are loc scindarea hidrolitică suplimentară în acizi grași liberi (FFA) și colesterol liber. Ambii produse de degradare sunt utilizate în cele din urmă pentru a sintetiza particulele VLDL.
1.2 Calea de producție endogenă
Sinteza VLDL (compoziția vezi Tab. 1) are loc în celulele hepatice. Ca și chilomicronii, particulele VLDL sunt, de asemenea, supuse degradării hidrolitice în circulație cu eliberarea acizilor grași din trigliceride pentru celulele corpului. Resturile de VLDL rezultate sunt denumite particule IDL, care fie ajung înapoi în ficat prin receptori, fie devin particule LDL sub influența lipoproteinei lipazei. Există două moduri independente de descompunere a colesterolului LDL în sânge. Colesterolul LDL necesar din plasmă este absorbit și procesat în celulele corpului prin intermediul receptorilor LDL, în timp ce excesul de colesterol este eliminat în vasele de sânge prin așa-numita cale de scavenger.
1.3 Transportul invers al colesterolului
Particulele HDL sunt responsabile pentru transportul de retur al colesterolului superflu de la celulele periferice (de exemplu, celule endoteliale, macrofage, pereți ai vaselor arteriale) sau plăci aterosclerotice către alte lipoproteine și către ficat. În celulele hepatice, colesterolul poate fi descompus, reutilizat sau excretat în intestin sub formă de acizi biliari.
1.4 Calea Scavenger
Ca celule scavenger de ex. Macrofagele, care au așa-numiții receptori scavenger, utilizează LDL modificat chimic (oxidat) independent de concentrare pot fi înregistrate și salvate. O supraîncărcare a macrofagelor cu colesterol LDL modificat duce la o remodelare degenerativă în așa-numitele celule de spumă, care sunt considerate punctul de plecare pentru boala vasculară aterosclerotică.
2.1 Lipide și lipoproteine
Cele mai importante 5 lipoproteine (chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL) diferă semnificativ între ele în ceea ce privește compoziția, proprietățile, funcțiile și aterogenitatea (Tabelul 1). Nu numai resturile (IDL) rezultate din degradarea lipolitică a VLDL, ci și rămășițele degradării chilomicronului au fost recunoscute ca particule de lipoproteină aterogenă (7).
tabelul 1 Atribute ale lipoproteinelor majore (4.6)
CM, chilomicroni; VLDL, lipoproteină cu densitate foarte mică; IDL, lipoproteină cu densitate intermediară; LDL, lipoproteine cu densitate mică; HDL, lipoproteine de înaltă densitate
2.1.1 Nivelurile țintă ale lipidelor
În raport cu riscul de apariție a evenimentelor cardiovasculare, în conformitate cu recomandările noii orientări a ESC/EAS 2019 ținte terapeutice actualizate ale colesterolului LDL înainte (link de ex. prin https://www.lipid-liga.de):
2.1.9 Apolipoproteine
Apolipoproteinele sunt componente centrale ale lipoproteinelor (Tab. 1) și permit transportul lipidelor, legarea la receptori și activarea enzimelor lipolitice.
Tabelul 4 Funcțiile principale ale apolipoproteinelor importante și ale bolilor asociate
LCAT, lecitină colesterol aciltransferază; CETP, proteină de transfer a esterului colesterolului, LPL, lipoproteină lipază; CHD, boala coronariană; FKHL, hiperlipidemie combinată familială; VLDL, lipoproteine cu densitate foarte mică; HLP, hiperlipoproteinemie
2.2 Enzime și proteine de transfer ale metabolismului lipidic
Până în prezent, au fost descrise numeroase enzime cu acțiune intra- sau extracelulară și proteine de transfer care catalizează procesele centrale în metabolismul lipidelor (Tab. 5). Prin urmare, modificările patologice ale activității pot provoca tulburări ale metabolismului lipidelor sau pot fi influențate procesele aterosclerotice.
Tabelul 5 Enzime importante în metabolismul lipidelor
Lipaze
Lipoprotein lipaza (LPL)
Lipaza endotelială (EL)
Fosfolipaze (PL)
PLA1
Hidroliza trigliceridelor din chilomicroni
și VLDL (62)
Hidroliza trigliceridelor și fosfolipidelor din IDL, LDL,
HDL (63)
Hidroliza fosfolipidelor din HDL (64)
Acilhidrolaza, hidroliza acizilor grași din
Fosfolipide (65)
Acilhidrolaza, hidroliza acizilor grași
de fosfolipide (66)
Acilhidrolaza, hidroliza fosfodiesterului
Fosfolipide (67)
Hidroliza fosfodiesterului fosfolipidelor (67)
Hidroliza fosfodiesterului fosfolipidelor (67)
Transferă proteine
Proteina de transfer a esterului colesterolului (CETP)
Proteine de transfer triglicerid microsomal
(MTP)
Acil-CoA colesterol aciltransferaza
(O PISICA)
Lecitină colesterol aciltransferază
(LCAT)
Transferul esterilor de colesterol din LDL și HDL
la VLDL și transferul trigliceridelor VLDL
la LDL și HDL (69)
Transferul fosfolipidelor din
Chylomicrons și VLDL la HDL (69)
Formarea apolipoproteinei B prin transfer de
Trigliceride, fosfolipide și esteri ai colesterolului (70)
Formarea esterilor de colesterol în celulele corpului (71)
Producerea esterilor de colesterol, favorizează formarea HDL
(68)
VLDL, lipoproteine cu densitate foarte mică; IDL, lipoproteină cu densitate intermediară; LDL, lipoproteine cu densitate mică; HDL, lipoproteine de înaltă densitate
2.3 Factori de risc aterogeni
Aterogeneza este un proces multifactorial bazat pe leziuni endoteliale cauzate de factorii de risc aterogeni (Tabelul 1), însoțit de procese inflamatorii și acumularea de colesterol în vasele arteriale intima (2,3).
Tabelul 6 Factori de risc cardiovascular
HDL-C, colesterol lipoproteic de înaltă densitate; Lp (a), lipoproteină (a); Apo B, apolipoproteina B; Apo A-I, apolipoproteina A-I; hsCRP, proteină C reactivă foarte sensibilă
2.4 Markeri de risc aterogen
Pentru evaluarea riscului cardiovascular, pe lângă factorii de risc tradiționali (Tab. 6), au fost identificați și markeri care pot fi detectați în sânge, care pot fi asociați cu ateroscleroza și bolile cardiovasculare ca indicatori de risc sau factori de risc (72).
2.4.1 CRP foarte sensibil (hs-CRP)
Nivelurile plasmatice crescute de CRP sunt un indicator sigur, dar nespecific al extinderii și activității inflamației. Determinarea CRP extrem de sensibilă (hs-CRP) este, de asemenea, adecvată ca indicator al unui risc cardiovascular crescut (73). În literatura de specialitate au fost descrise relații pozitive între creșterea CRP și grosimea mediului intim sau stenozele arterei carotide (74,75). Dacă CRP este implicat cauzal în aterogeneză, pe lângă semnificația sa de diagnostic, nu a fost încă clarificat științific.
2.4.2 Fibrinogen
O concentrație crescută de fibrinogen în plasmă este i.a. Detectabil în procesele inflamatorii și a fost confirmat ca un factor de risc cardiovascular în numeroase studii. Există relații strânse între fibrinogenul crescut și boala coronariană, accident vascular cerebral sau ateroscleroza progresivă a arterei carotide (73,76,77).
2.4.3 homocisteină
Hiperhomocisteinemia poate fi genetică sau poate rezulta din lipsa vitaminelor B12, B6 sau acid folic. Insuficiența renală, hipotiroidismul și unele medicamente (de exemplu, metotrexat, fenitoină, colestiramină, niacină, teofilină) pot duce la creșterea nivelului de hpmocisteină în plasmă (78).
Hiperhomocisteinemia este asociată cu o varietate de modificări aterogene. Cele mai importante sunt leziunile endoteliale, oxidarea crescută a colesterolului LDL, activarea trombocitelor și întreruperea fibrinolizei. Multe studii indică faptul că hiperhomocisteinemia este un factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare (boala coronariană, accident vascular cerebral, boala ocluzivă arterială periferică) (79,80).
2.4.4 Fosfolipaza A2 asociată lipoproteinelor (Lp-PLA2)
Lp-PLA2 aparține familiei enzimelor fosfolipazei A2 și este format din celule inflamatorii care sunt implicate în aterogeneză (macrofage, monocite, celule T și mastocite). În sânge, Lp-PLA2 este legat de lipoproteine, 70-80%, restul de HDL, Lp (a) și VLDL. Lp-PLA2 descompune fosfolipidele din LDL oxidat. Acest lucru are ca rezultat factori proinflamatori și proaterogeni care sunt implicați în dezvoltarea plăcilor aterosclerotice (26,81,82). În LDL, Lp-PLA2 se acumulează în principal în LDL mic și dens. O activitate crescută a Lp-PLA2 în sânge indică un risc cardiovascular crescut semnificativ (83,84).
2.5 Aterogeneza cardiovasculară
Însoțită de procese inflamatorii, ateroscleroza începe cu penetrarea crescută a lipoproteinelor aterogene în intima, în principal a particulelor oxidate LDL și VLDL. Consecințele acestor modificări sunt întreruperea funcției endoteliale și îngroșarea mediilor intime. Pe măsură ce aceste leziuni inițiale progresează, dungile grase se formează inițial ca urmare a acumulării de macrofage care depozitează lipide, care degenerează în celule de spumă.
Dacă bolile și modificările cunoscute sub numele de factori aterogeni (Tabelul 6) continuă să aibă un efect (în special tulburări ale metabolismului lipidelor, hipertensiune arterială, diabet, obezitate, infecții, stil de viață nesănătos), se vor forma plăci și, în cele din urmă, dezvoltarea bolii vasculare aterosclerotice cu cea mai frecventă manifestare clinică a acesteia. boala coronariană (85,86).
Debutul complicațiilor vasculare aterosclerotice nu este de obicei detectabil din punct de vedere clinic, astfel că este de o importanță deosebită căutarea semnelor preclinice de ateroscleroză la pacienții cu risc crescut. Sunt adecvate examinările funcției endoteliale și a grosimii mediului intim.
2.5.1 Disfuncție endotelială
Disfuncția endotelială asociată cu remodelarea aterosclerotică a peretelui vascular poate fi recunoscută prin vasodilatație limitată. Mărirea neinvazivă a arterei brahiale după închiderea temporară a manșetei poate servi ca o măsură a reactivității vasculare. Măsurarea fluxului sanguin și a mărimii vaselor în timpul hiperemiei reactive se poate face cu ajutorul sonografiei duplex (dilatarea mediată prin flux, FMD). Relaxarea vasculară dependentă de endoteliu poate fi determinată și în arterele coronare prin angiografie cantitativă sau ultrasunete intravasculare (IVUS) (87,88).
2.5.2 Intima - Grosimea suportului (IMD)
Măsurătorile IMD se efectuează cu dispozitive cu ultrasunete de înaltă rezoluție în modul B. Artera carotidă comună este aleasă cel mai frecvent ca subiect de examinare, mai rar aorta sau artera femurală. O IMD crescută este considerată a fi un semn precoce al aterosclerozei generalizate, deoarece au fost demonstrate relațiile cu factorii de risc cardiovascular și boala coronariană, precum și cu accident vascular cerebral (89).
3.1 Clasificarea Fredrickson
Clasificarea hiperlipoproteinemiei în conformitate cu Fredrickson descrie 6 manifestări ale creșterii lipidelor și lipoproteinelor în plasmă, fără a lua în considerare cauzele. Aceste fenotipuri biochimice pot fi detectate în tulburările metabolismului lipidic de origine primară sau secundară. Cu toate acestea, un singur defect genetic poate avea ca rezultat și mai multe fenotipuri, iar un fenotip poate fi cauzat de diferite defecte genetice. Cu toate acestea, pentru tratamentul hiperlipoproteinemiei, este de obicei suficient să se facă diferența între hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie și forme combinate (90-92).
Tabelul 7 Clasificarea hiperlipoproteinemiei după Fredrickson
| CM | IDL | VLDL | LDL | colesterolului | Trigliceride | ||
| I. | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ? | ||
| IIa | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ||||
| IIb | (↑) | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | |
| III | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↓ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ |
| IV | ↑↑ | (↓) | ↑ | ↑↑ | ↑ | ||
| V | ↑↑ | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ↑ |
CM, chilomicroni; IDL, lipoproteină cu densitate intermediară; VLDL, foarte scăzut
Lipoproteine cu densitate; LDL, lipoproteine cu densitate redusă
3.2 Dislipoproteinemie primară, genetică
Dislipoproteinemia primară se bazează pe o moștenire monogenă sau poligenică a defectelor anumitor enzime, receptori sau proteine de transport (Tab. 5, Tab. 8). În special, în cazul hipercolesterolemiei poligenice, manifestarea și severitatea bolii sunt influențate de alți factori, cum ar fi supraalimentarea sau factori care au un efect advers asupra metabolismului lipidelor (Tabelul 10) (4).
Toate bolile cu creștere a colesterolului LDL se caracterizează prin apariția prematură a modificărilor vasculare aterosclerotice, dar hipertrigliceridemia crește și riscul de ateroscleroză în comparație cu persoanele sănătoase.
Tabelul 8 Hiperlipoproteinemie genetică primară (4,93,94)