Metformin De la Methuselah printre produse farmaceutice la noul medicament minune ScienceBlog
Metformina, o mică moleculă sintetică, este numărul 1 în tratamentul diabetului de tip II de peste 50 de ani. Cu un nivel foarte ridicat de eficacitate, metformina prezintă plăcut puține efecte secundare nedorite și este utilizată de peste 100 de milioane de pacienți în fiecare an. Până în prezent s-au efectuat aproape nenumărate studii clinice asupra medicamentului. Farmacologul Hartmut Glossmann - un pionier în farmacologia biochimică - explică modul în care analizele retrospective ale acestor studii relevă acum un potențial extrem de larg pentru efecte noi - inclusiv împotriva cancerului, inflamației, până la întârzierea procesului de îmbătrânire.
Potrivit OMS, 347 de milioane de oameni din întreaga lume suferă de diabet zaharat, 90% dintre aceștia suferind de diabet de tip II, forma de diabet non-insulino-dependentă (cunoscută anterior ca „diabet zaharat”) - iar tendința este în creștere. Creșterea zahărului din sânge (hiperglicemie) duce pe termen lung la daune grave, în special la nivelul sistemului cardiovascular și al sistemului nervos. Numărul 1 în tratamentul acestei afecțiuni cronice este metformina. Medicamentul este utilizat cu succes de peste 50 de ani (în Austria sub denumirile comerciale Glucophage, Diabetex, printre altele) și mai mult de 100 de milioane de pacienți li se prescrie în fiecare an.
De la plante medicinale la produse medicinale
Metformina este o moleculă mică, bogată în azot, puternic bazică, care aparține grupului așa-numitelor biguanidine (compuși cu 2 guanidine condensate; Figura 1).
Figura 1. Diamantul caprei (stânga) a fost folosit împotriva multor boli, inclusiv a diabetului, încă din Evul Mediu. Galegin și guanidina au fost identificate ca ingrediente active în anii 1920. Metformina este derivată din acești compuși.
La fel ca majoritatea celorlalte produse medicamentoase, metformina este derivată din substanțe naturale: în cazul specific al ingredientelor din strada caprei (Galega officinalis), care este otrăvitoare pentru oameni în sine. Această „plantă” a fost utilizată ca plantă medicinală pentru diferite boli încă din Evul Mediu, de la diabet până la infecții (inclusiv ciuma, tifosul și variola). Metformina a fost chiar folosită pentru a îmbunătăți randamentul în lapte al animalelor de fermă. Analiza chimică emergentă de la începutul secolului al XX-lea a făcut posibilă determinarea principiilor antidiabetice din extractele de plante: guanidina și metabolitul său „galegin”, numit după plantă.
Guanidina în sine s-a dovedit a fi prea toxică pentru uz clinic, iar galegin a fost utilizat - aparent cu succes - la un număr de pacienți cu diabet. Cu toate acestea, în general, căutarea compușilor pe bază de guanidină cu potență mai mare și un profil de siguranță îmbunătățit. Printre acești compuși a fost metformina. Fusese deja sintetizat în Germania în 1923, arătase efecte de scădere a zahărului din sânge în experimente pe animale și, în plus, părea să aibă potențial antiinflamator (antiinflamator). Se pare că timpul dezvoltării sale nu venise încă și ar fi până în 1957 înainte ca un cercetător francez să demonstreze efectele antidiabetice ale metforminei la om. Acest lucru a marcat începutul avansului triumfător al antidiabeticului: s-a dovedit nu numai un medicament eficient, în mare măsură sigur, cu doar câteva efecte secundare, ci și - datorită structurii sale chimice simple - a fi destul de ieftin de fabricat. Efectul pe scurt: Metformina reduce formarea de glucoză nouă (în special) în ficat fără a crește secreția de insulină și fără a crește greutatea corporală.
De la vechiul antidiabetic la noul Panacaea
În ultimii 50 de ani, s-au efectuat nenumărate studii pe milioane de diabetici de tip 2 care au primit metformină ca monoterapie sau ca parte a unei terapii combinate. Prin analize retrospective ale acestor studii, au fost descoperite noi efecte din jurul anului 2005, inclusiv A:
- Efect anticancerigen: O meta-analiză recentă de aproape 1,5 milioane de date despre pacienți ajunge la concluzia surprinzătoare că metformina reduce semnificativ incidența cancerului la diabetici. Trebuie spus în prealabil că diabeticii prezintă, în general, un risc crescut de a dezvolta cancer în diferite organe - de exemplu cancerul de sân, Ca pancreatic sau Colon Ca.
- Efect anti-psoriazis: Alte analize sugerează că metformina reduce riscul de psoriazis - dar numai la bărbați.
- Progresul întârziat de la sindromul metabolic la diabet: Ipoteze cu privire la eficacitatea metforminei în comparație cu placebo și intervenția în „stil de viață” au fost testate în studii (prospective); Acestea demonstrează: Metformina poate întârzia progresia de la sindromul metabolic la diabet.
- Reducerea evenimentelor cardiovasculare: Metformina reduce evenimentele cardiovasculare la diabetici supraponderali comparativ cu alți agenți antidiabetici, inclusiv insulina. Cu ajutorul biomarkerilor specifici pentru procesele inflamatorii, efectele antiinflamatorii pot fi demonstrate la diabeticii de tip 2 tratați cu metformină.
Metformina are astfel un potențial promițător de a acționa preventiv și terapeutic într-o mare varietate de boli. Peste 370 de studii clinice cu metformină sunt în curs de desfășurare în întreaga lume, dintre care peste 100 de studii controlate tratează efectul anticancer împotriva unei game largi de tumori (https://www.clinicaltrials.gov/). Două studii publicate recent cu non-diabetici arată că metformina în doze foarte mici, aproape homeopatice (250 sau 500 mg/zi) previne dezvoltarea focarelor în colon (focare criptice aberante colo-rectale) care sunt clasificate ca precursori ai carcinomului. Acest efect selectiv de organ este foarte probabil datorat acumulării de metformină în tractul intestinal.
Pe ce se bazează diferitele efecte ale metforminei?
Chiar și după decenii de utilizare a metforminei, nu este încă clar cum și unde această substanță interferează cu căile metabolice.
S-a dovedit că prin administrare orală (dar și intravenoasă!) Are loc o acumulare extremă de metformină în celulele care acoperă intestinul subțire, dar mai ales în celulele secțiunilor intestinale îndepărtate, în colon. Proteinele de transport din membrana plasmatică (transportor de monoamină (serotonină)) joacă un rol crucial în această îmbogățire.
În intestinul subțire inferior (ileon), metformina inhibă recaptarea acizilor biliari cu stimularea ulterioară a unui hormon peptidic (peptida asemănătoare glucagonului 1 în colon. Acest lucru duce la schimbări metabolice grave în celulele colonului, cu absorbția crescută a glucozei din circulație (recunoscută în fluor Deoxiglucoză PET) și activarea AMPK (vezi mai jos).
Mai târziu, la intrarea în celula (ficatului) - i.a. Prin intermediul proteinei de transport OCT-1 („Transportator de cationi organici”) există concurență cu substanțele care utilizează aceeași cale de transport. U.a. absorbția vitaminei B1 (tiamina), care joacă un rol esențial în sinteza lipidelor, este sever blocată.
Metformina se acumulează în celule în mitocondrii și este încorporată în mod specific într-o componentă (complexul I) al lanțului respirator. Acest proces central de producere a energiei celulare este localizat pe membrana mitocondrială internă și generează moneda energetică universală a celulei, ATP (trifosfatul de adenozină). Incorporarea metforminei determină o ușoară inhibare a acestui proces și, prin urmare, o producție redusă de ATP. Ca urmare, nivelul celular al precursorului ATP, adenozin monofosfat (AMP), crește.
Creșterea AMP este înregistrată ca un semnal de către enzime care, printre altele, controlează descompunerea glucozei (glicoliză) și formarea de glucoză nouă (gluconeogeneză) (de exemplu, fosfofructokinaza reglementată de AMP). Mai presus de toate, AMP activează o enzimă - proteina kinază activată de AMP (AMP kinaza) - care, ca regulator principal, controlează starea energiei celulei și trece de la procesele de sinteză consumatoare de energie la procesele de degradare a furnizării de energie atunci când energia disponibilă este redusă. Pe termen lung, acest lucru duce la modificări adaptive în metabolismul lipidelor, metabolismul glucozei și sinteza proteinelor - un număr mare de procese metabolice sunt afectate. influențează procesul de inflamație, precum și moartea celulară programată (apoptoză) și activează proteine importante ale apărării tumorii (Figura 2).
Prin trecerea la procesele de degradare care furnizează energie, metformina imită practic „postul” sau restricția calorică (este, prin urmare, cunoscută și sub denumirea de „restricție calorică mimetică”). În experimentele pe animale, metformina, precum restricția aportului de alimente, poate prelungi „viața” șoarecilor și poate duce la modificări care sunt mai puțin asociate cu „îmbătrânirea”, cum ar fi cataracta sau tumorile. Metformina prezintă, de asemenea, proprietăți antiinflamatorii (antiinflamatorii) remarcabile. Acest lucru este deosebit de important: procesul inflamator este în prezent centrul cercetării asupra factorilor declanșatori/amplificatori cauzali ai aterosclerozei, patogeneza diabetului de tip 2 și dezvoltarea tumorii agresive. Există multe dovezi directe și experimentale pentru efectele antitumorale ale metforminei, de la prevenirea tumorilor cutanate induse de radiațiile UVB până la uciderea selectivă a celulelor stem de cancer metastatic cu creștere rapidă.
Cât de periculos ar trebui să se evalueze metformina?
Zicala lui Paracelsus „Toate lucrurile sunt otravă și nimic nu este fără otravă; doza singură face ca un lucru să nu fie otravă ”se aplică la tot ceea ce ingerăm. Desigur și pentru medicamente - nu există ingrediente active care să nu aibă și efecte secundare nedorite. În cazul metforminei, pericolele sunt, fără îndoială, supraestimate și beneficiile sale subestimate. Niciunul dintre medicamentele antidiabetice introduse în ultimii ani nu a reușit până acum să demonstreze aceleași efecte benefice ca metformina și niciunul nu a prezentat efecte secundare la fel de puține și complet controlabile ca metformina, care a fost încercată și testată pe milioane și milioane de pacienți.
Dezavantajele metforminei:
perspectivă
Efectele secundare relativ ușoare ale metforminei fac ca utilizarea sa să fie „off-label”, adică par justificate pentru indicațiile care depășesc indicația aprobată oficial diabetul de tip II. În consecință, acest medicament este deja utilizat cu succes în sindromul ovarian polichistic, sindromul metabolic și prediabet. Se pare destul de probabil că vor urma alte indicații (Figura 3).
Figura 3. În plus față de terapia stabilită pentru diabetul II, metformina prezintă un potențial promițător în multe alte indicații.
Studiile clinice menționate la început testează eficacitatea metforminei împotriva unei game largi de boli, care, pe lângă diabet, variază de la diferite tipuri de cancer la ateroscleroză și obezitate. Dacă da, ar putea fi solicitate noi aprobări pentru metformină. O astfel de „repoziționare a medicamentelor” este căutată și astăzi cu o serie de alte medicamente deja stabilite.
În plus, efectul preventiv al metforminei împotriva unor boli ale civilizației noastre, inclusiv întârzierea „semnelor de îmbătrânire”, ar putea avea o importanță deosebită (Figura 4).
Literatura cu privire la punctele individuale ale acestui articol va fi trimisă la cerere.