Metformina, un antidiabetic modern din trecut
Metformina (clorhidrat de 1,1-dimetilbiguanidă) este un medicament antidiabetic oral din familia biguanidelor. Biguanidele provin dintr-un alcaloid, galégine, din galga officinal (Galega officinalis), o plantă leguminoasă folosită în Europa medievală pentru tratarea poliuriei la persoanele cu diabet. Metformina a fost comercializată în Franța din 1979 sub numele evocator de Glucophage ®, dar a fost adoptată doar din 1990 de către Statele Unite. Metformina este utilizată cu succes de peste 40 de ani în tratamentul diabetului de tip 2. Este tratamentul de primă linie la diabetici de tip 2, în special la pacienții supraponderali sau obezi, pentru eficacitatea sa, capacitatea slabă de a induce hipoglicemie și lipsa creșterii în greutate . Metformina are efecte benefice asupra metabolismului energetic și asupra sistemului cardiovascular. Ficatul joacă un rol central în efectele metabolice ale metforminei: acțiunea principală a acestei molecule este de fapt îmbunătățirea hiperglicemiei prin inhibarea gluconeogenezei hepatice [1].
Acțiunea transcripțională a metforminei: un mecanism de acțiune privilegiat, dar nedovedit
În ciuda utilizării pe scară largă și a eficacității incontestabile a metforminei în tratamentul diabetului de tip 2, mecanismul său de acțiune este slab înțeles. O serie de mecanisme moleculare au fost propuse pentru a explica efectele sale în inhibarea gluconeogenezei hepatice. În ultimii ani, literatura a favorizat o acțiune transcripțională a metforminei.
Recent, inhibarea producției de glucoză de către metformină a fost atribuită activării AMPK prin inhibarea expresiei genelor de gluconeogeneză. Conform acestei scheme, AMPK, activat de LKB1 ca răspuns la metformină, inhibă co-activatorul transcripțional TORC2 (transductor co-activator transcripțional al activității CREB reglementate 2) prin fosforilarea acestuia. De fapt, fosforilarea TORC2 determină translocarea sa în citoplasmă; prin urmare, factorul de transcripție PGC-1α (PPARγcoactivator 1α), un jucător central în activarea programului gluconeogen [5, 6], nu mai este exprimat, ceea ce duce la absența expresiei genei gluconeogeneza.
Cu toate acestea, acest mecanism transcripțional nu poate explica inhibarea imediată a producției de glucoză cauzată de metformină. Folosind un model de șoarece șters de AMPK în ficat, am reexaminat acțiunea metforminei asupra producției hepatice de glucoză [7].
Ipoteză alternativă: metformina acționează independent de calea LKB1-AMPK Metformina inhibă producția de glucoză independent de efectul transcripțional
Mecanismul descris mai sus prezice că inhibiția transcripțională indusă de metformină asupra genelor pentru gluconeogeneză se exercită în amonte de PGC-1α. Cu toate acestea, am observat că metformina este încă capabilă să inhibe producția de glucoză hepatică în hepatocite în cultura primară, chiar dacă expresia genelor pentru gluconeogeneză este forțată acolo de supraexprimarea PGC-1α [7]. Prin urmare, metformina este capabilă să inhibe gluconeogeneza independent de efectul transcripțional.