Noi evoluții în terapia diabetului zaharat de tip 2 cu agoniști GLP-1

Roland Büttner, Regensburg și L. Cornelius Bollheimer, Nürnberg

Terapia diabetului de tip 2 a fost completată în ultimii ani de grupul agoniștilor GLP (peptidă asemănătoare glucagonului) 1, care cresc efectul incretinei. Din septembrie 2011, prima exenatidă agonistă GLP-1 care a fost aprobată pentru utilizare clinică a fost disponibilă într-o nouă formă de dozare care trebuie administrată subcutanat doar o dată pe săptămână, în loc de două ori pe zi, ca înainte. Această prezentare generală prezintă farmacologia, eficacitatea și siguranța noului preparat și îl compară cu substanța alternativă liraglutidă în ceea ce privește valoarea sa clinică în terapia diabetului. În plus, este prezentată o perspectivă asupra dezvoltării noilor agoniști GLP-1.
Terapie medicamentoasă 2012; 30: 109-20.

Prevalența crescândă a diabetului zaharat de tip 2, una dintre cele mai importante boli bogate din lumea occidentală, înseamnă o provocare în creștere atât pentru practica zilnică, cât și pentru sistemul de sănătate: în jur de 9% din toți germanii au deja cunoscut diabet zaharat de tip 2; În plus, se poate presupune o cifră întunecată într-un interval procentual similar și o proporție ridicată de persoane cu așa-numita prediabete (prin definiție fie toleranță la glucoză afectată, fie valori ale glucozei la jeun între 100 și 125 mg/dl) [1].

Terapia rațională necesară a diabetului zaharat de tip 2 ar trebui să se bazeze pe patogenie pentru a gestiona complicațiile acute în mod eficient și cu puține efecte secundare și pentru a evita deteriorarea pe termen lung. Cu modificarea stilului de viață ca terapie de bază și cu agenți antidiabetici orali convenționali (metformină, sulfoniluree, glinide, tiazolidindione [glitazone], întârzieri de resorbție), dar chiar și după inițierea terapiei cu insulină, situația metabolică diabetică nu este adesea corectată suficient. Pe de altă parte, sulfonilureele și insulina (analogi) pot duce la creșterea în greutate și pot provoca hipoglicemie.

Se știe de zeci de ani că așa-numitul efect de incretină, adică stimularea mai puternică a secreției de insulină beta-celulară după administrarea orală de carbohidrați în comparație cu administrarea intravenoasă echivalentă de glucoză, este redusă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Fig. 1). Prin urmare, în ultimii ani s-au dezvoltat mai multe opțiuni de terapie care imită sau intensifică acest efect pozitiv al propriilor incretine ale corpului - și mai presus de toate a peptidei de tip glucagon-1 (GLP-1) - asupra metabolismului glucozei. Această prezentare generală prezintă noi rezultate privind farmacologia și aplicația clinică a agoniștilor GLP-1 aprobați în Germania. Accentul se pune aici pe exenatidă (Bydureon ®), care a fost disponibilă într-o formulare retardată pentru injecție subcutanată săptămânală din septembrie 2011 și pe medicamentul injectabil o dată pe zi liraglutidă (Victoza ®). De asemenea, este prezentată o scurtă perspectivă asupra noilor agoniști GLP-1 în studiile clinice. Exenatida mai veche, fără întârziere (Byetta®) este discutată doar pe scurt mai jos ca bază și substanță de comparație a noului preparat cu acțiune îndelungată; o reprezentare mai precisă poate fi găsită, de exemplu, în [2].

Fig. 1. Efect incretinic (= o stimulare mai puternică a secreției de insulină beta-celulară după administrarea orală de carbohidrați comparativ cu administrarea echivalentă de glucoză intravenoasă) la voluntari sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Mecanismul de acțiune al agoniștilor GLP-1

GLP-1 secretat din celulele L ale intestinului subțire (în special ileonul) ca urmare a unui stimul alimentar are o mare importanță pentru reglarea metabolismului glucozei (Fig. 2). GLP-1 stimulează secreția timpurie de insulină dependentă de glucoză (baza efectului incretinei) și inhibă secreția - care acționează contra-insulinar - secreția de glucagon din celulele alfa ale insulelor Langerhans. Efectele pancreatice suplimentare sunt o inhibare a golirii gastrice și atenuarea centrală a senzației de apetit cu efectul pierderii în greutate. În modelul de cultură animală/celulară, a fost descrisă și proliferarea crescută a celulelor beta de către GLP-1 (agoniști); semnificația clinică a acestor constatări este încă neclară.

Fig. 2. Efectele incretinelor GLP-1 (glucagon-like-peptide-1) și GIP (peptidă insulinotropă dependentă de glucoză) secretate de mucoasa intestinului subțire ca urmare a unui stimul alimentar

GLP-1 este descompus de enzima dipeptidil peptidază IV (DPP-IV) cu un timp de înjumătățire de câteva minute. Agoniștii GLP-1 utilizați farmacologic dezvoltă în principiu aceleași efecte ca GLP-1, dar sunt rezistenți la DPP-IV datorită modificărilor structurii lor chimice. În Germania, substanțele exenatide și liraglutide sunt aprobate pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2; alte preparate se află în testele clinice.

farmacologie

Exenatida

Exenatidul este o variantă produsă biotehnologic de exendin-4, o polipeptidă găsită în saliva șopârlei americane Gila. Are aproximativ 50% omologie cu GLP-1 uman și activează receptorul GLP-1 uman cu efectele fiziologice corespunzătoare. O concentrație plasmatică maximă este atinsă la aproximativ două ore după injectarea subcutanată a preparatului fără întârziere (Byetta®); timpul mediu de înjumătățire plasmatică este de 2,4 ore. Degradarea exenatidei are loc în principal pe cale renală prin filtrare glomerulară și proteoliză [35].

Ex (ow) a fost aprobat numai în Germania în combinație cu agenți antidiabetici orali (metformină, sulfoniluree, pioglitazonă) [36]. Pentru formularea cu eliberare nedurată (Byetta ®), autoritatea europeană de aprobare a acordat aprobarea la 19 martie 2012 pentru combinația cu insulină bazală cu sau fără metformină și/sau pioglitazonă la diabetici adulți de tip 2 care nu au obținut un control adecvat al zahărului din sânge cu aceste substanțe [41 ].

Liraglutidă

Liraglutida este o polipeptidă sintetică cu 97% omologie de secvență la GLP-1 uman activ. Prin substituirea unui aminoacid în poziția 34 și cuplarea acestuia cu acidul palmitic, a fost generată o moleculă rezistentă la DPP-IV care stimulează receptorul GLP-1 și are efecte corespunzătoare. Legarea acizilor grași determină absorbția întârziată și legarea ridicată a proteinelor în circulație. Concentrația plasmatică maximă este atinsă la 8 până la 12 ore după administrare; timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 13 ore. Degradarea are loc enzimatic, cu doar o mică excreție de metaboliți în urină și scaun [35].

În Germania, liraglutida este disponibilă pentru injecție subcutanată o dată pe zi în doză de 1,2 până la 1,8 mg/zi sub denumirea comercială Victoza® în combinație cu metformină și/sau sulfoniluree sau cu metformină și o tiazolidindionă în caz de eșec al - sau terapia combinată aprobată. Din noiembrie 2011, insulina detemir (Levemir ®) poate fi, de asemenea, utilizată în asociere cu liraglutidă.

Eficacitatea și siguranța exenatidei cu eliberare prelungită și a liraglutidei

Sunt disponibile date cuprinzătoare din programele de studiu de fază III privind eficacitatea și siguranța terapeutică a noii forme retardate de exenatidă și liraglutidă:

În programul de studiu DURATION, exenatida retardată - în monoterapie și în terapia combinată - a fost comparată cu exenatida neretardată și alți agenți antidiabetici (sitagliptin, pioglitazonă, insulină glargină, metformină, liraglutidă) din punct de vedere al eficacității și siguranței acesteia. Colectivele de pacienți examinați au fost tipice practicii diabetologice cu un indice mediu de masă corporală (IMC) de 32 până la 33 kg/m2 și o valoare medie a HbA1c de 8,3%.
În programul de studiu LEAD, liraglutida - în monoterapie și în terapia combinată - a fost comparată cu alți agenți antidiabetici (rosiglitazonă, glimepiridă, insulină glargină, exenatidă, sitagliptină) sau placebo. Grupul de pacienți din studiile LEAD a corespuns, de asemenea, unui grup tipic de pacienți cu o valoare medie a HbA1c de 8,4%, o durată a diabetului de 6 până la 8 ani și un IMC mediu de 32 kg/m².

O prezentare generală a proiectelor studiului celor mai mari studii randomizate și controlate de fază III este prezentată în Tabelul 1.

Tabelul 1. Studii de fază III asupra exenatidei retardate (Ex (ow)) în monoterapie și terapie combinată în programul de studiu DURARE * și cu liraglutidă în monoterapie și terapie combinată în programul de studiu LEAD **

(DURATA: Utilizarea terapiei diabetului: cercetarea modificărilor A1c, a greutății și a altor factori prin intervenție cu exenatidă o dată pe săptămână):