Noi oportunități în tratamentul cancerului pancreatic - AMM
Puterea bacteriilor intestinale - noi oportunități în tratamentul cancerului pancreatic
Lumea medicală se întreabă de ceva timp care ar putea fi factorii care determină șansele de supraviețuire pe termen lung pentru pacienții cu cancer pancreatic (adică supraviețuirea> 5 ani).
Un răspuns este surprinzător și încurajator, deoarece deschide noi opțiuni de tratament fără coloana chimio:
Bacteriile intestinale și bacteriile tumorale comunică între ele și acest lucru stimulează sau suprimă răspunsul imun la tumoră!
O echipă condusă de cercetători de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center a raportat acum în revista Cell că o diferență importantă între puținii pacienți cu cancer pancreatic care supraviețuiesc pe termen lung și cei mulți a căror boală rezistă tratamentului sunt semnăturile bacteriene sunt pe tumorile lor care stimulează sau suprimă răspunsul imun.
Cercetătorii au arătat, de asemenea, că transplanturile de microbiote fecale (FMT) - numite mai simplu transplanturi de scaun - au provocat un răspuns imun de la supraviețuitorii pe termen lung și au înăbușit tumorile într-un model de șoarece al bolii, modificând bacteriile de pe tumoră - microbiomul acestuia.
„Rezultatele experimentelor FMT reprezintă o oportunitate terapeutică importantă pentru a îmbunătăți tratamentul cancerului pancreatic prin schimbarea microambientului sistemului imunitar tumoral”, a spus autorul Dr. Florencia McAllister, profesor asistent de prevenire a cancerului clinic la Centrul MD Anderson.
Studiul face parte din The Moon Shots Program ™, care are ca scop accelerarea dezvoltării descoperirilor științifice în progrese clinice în tratamentul cancerului care salvează viețile pacienților.
Majoritatea pacienților cu adenocarcinom al canalului pancreatic - cea mai frecventă formă de cancer pancreatic - au o boală în stadiu târziu la diagnostic. Doar 9% supraviețuiesc până la cinci ani. Cei cu cancer în stadiu incipient care pot fi îndepărtați chirurgical au o rată de recurență ridicată și o supraviețuire mediană de 24-30 de luni. În ciuda numeroaselor studii, nu au fost identificați biomarkeri genomici care să ofere informații despre motivele supraviețuirii pe termen lung la această fracțiune de pacienți.
Supraviețuitorii pe termen lung au un microbiom tumoral diversificat
În timp ce cercetările recente au arătat că compoziția și diversitatea microbilor care trăiesc în tractul digestiv - microbiota și microbiota intestinală asociată (diversitatea genetică a microbiotei) - pot afecta modul în care funcționează imunoterapia împotriva cancerului, puține cercetări s-au concentrat asupra bacteriilor din tractul digestiv. sau concentrat asupra tumorii și modul în care aceasta ar putea afecta prognosticul și supraviețuirea. McAllister a spus, "Știam că există bacterii pe tumorile pancreatice, așa că am întrebat, au aceste bacterii un rol în cancer?"
Pentru a începe primul astfel de studiu în cancerul pancreatic, McAllister și colegii săi au analizat ADN-ul bacterian din tumorile supraviețuitorilor pe termen lung și l-au comparat cu supraviețuitorii pe termen scurt din două cohorte independente de la Centrul MD Anderson și Spitalul Johns Hopkins. În cohorta MD Anderson, supraviețuirea mediană a fost de 10 ani pentru supraviețuitorii pe termen lung (22 de pacienți) și 1,6 ani pentru supraviețuitorii pe termen scurt (21 de pacienți). În cohorta de validare Johns Hopkins, 15 pacienți au avut o supraviețuire globală mai mare de 10 ani și 10 au supraviețuit mai puțin de cinci ani.
Folosind secvențierea genelor, echipa a constatat că supraviețuitorii pe termen lung aveau o varietate mult mai mare de specii bacteriene decât supraviețuitorii pe termen scurt. S-a constatat că cei cu diversitate mare au avut o supraviețuire mediană de 9,66 ani și cei cu diversitate scăzută au avut o supraviețuire mediană de 1,66 ani.
Rezultatele au fost independente de alți factori, cum ar fi terapiile anterioare, indicele de masă corporală sau utilizarea antibioticelor. Astfel, acestea oferă un predictor al supraviețuirii pacienților chirurgicali și arată importanța potențială a microbiomului pentru progresia cancerului.
Microbiomul specific întărește atacul imun asupra tumorilor
Imunohistochimia a arătat o densitate mai mare de celule T, inclusiv varianta CD8-pozitivă de ucidere a celulelor, în tumorile supraviețuitorilor pe termen lung. Analize suplimentare au arătat că infiltrarea imunitară și activarea celulelor T au fost asociate cu trei tipuri semnificativ mai comune de bacterii care au fost descoperite în bolile pe termen lung la supraviețuitori. Cu această legătură aparentă între microbiomul tumorii și răspunsul imun la celulele canceroase, echipa și-a propus să găsească o modalitate de a schimba microbiomul tumorii.
Utilizarea microbiomului intestinal pentru a schimba microbiomul tumorii
Echipa a comparat bacteriile din intestin, tumoră și țesutul adiacent la trei pacienți tratați chirurgical. Au descoperit că microbiomul intestinal reprezintă aproximativ 25% din microbiomul tumorii, dar este absent din țesutul normal vecin, sugerând că bacteriile intestinale pot coloniza tumorile pancreatice.
Cercetătorii au transplantat apoi microbiota de scaun de la pacienții cu cancer avansat la șoareci și au constatat că microbiomul donator a reprezentat aproximativ 5% din microbiomul tumoral rezultat, dar un 70% suplimentar din microbiomul tumoral total a fost modificat de transplant.
Acest lucru a arătat că compoziția bacteriană a microbiomului tumoral poate fi complet modificată de FMT.
Inversarea imunosupresiei în transplanturile de scaun
Apoi au efectuat transplanturi de scaun la șoareci de microbiotă de scaun de la pacienții cu cancer pancreatic avansat, pacienți care au supraviețuit mai mult de cinci ani și nu au avut dovezi de boală și au avut un control sănătos.
La cinci săptămâni după implantarea tumorii, șoarecii care au primit FMT de la pacienții cu boală avansată au avut tumori mult mai mari decât cei care au primit FMT de la supraviețuitori pe termen lung (70% dimensiune medie mai mică) sau martori sănătoși (50% dimensiune medie mai mică).
Profilarea imună a arătat că șoarecii care au primit FMT de la supraviețuitori pe termen lung au avut un număr semnificativ mai mare și activarea celulelor T CD8 pozitive comparativ cu celelalte două grupuri. Cei care au primit FMT de la pacienți în stadii avansate au avut celule T reglatoare crescute și celule supresoare derivate din mieloide, ambele suprimând răspunsul imunitar.
Pentru a evalua dacă efectele FMT s-au datorat sistemului imunitar, echipa a îndepărtat celulele T dintr-un grup de șoareci tratați cu FMT supraviețuitor pe termen lung, care a blocat complet efectele antitumorale ale transplantului.
Și aici totul într-un scurt videoclip:
Concluzie:
Colonizarea bacteriană a tumorilor pancreatice depinde de diversitatea microbiotei intestinale a pacientului și determină răspunsul imun pentru a suprima creșterea tumorii. În viitorul apropiat, transplanturile de scaun ar putea fi un mijloc eficient și complementar de a face față tumorilor pancreatice.