Octreotidă în tratamentul chilotoraxului la adulți Analiză clinică
De la Spitalul Robert Bosch Clinica Schillerhöhe, Spitalul Academic de Predare Gerlingen al Universității din Tübingen Secția de Chirurgie Toracică Medic șef: Profesor Dr. G. Friedel Octreotide în tratamentul chilotoraxului la adulți Analiza efectelor medicamentoase clinice și a efectelor secundare Disertație inaugurală pentru obținerea titlului de doctor în medicină la Facultatea de Medicină a Universității Eberhard Karls din Tübingen prezentată de Barbara Berg de la Kaufbeuren 2012
Decan: Profesorul Dr. I. B. Autenrieth Raportor 1: profesorul Dr. T. Walles al doilea raportor: Privatdozent Dr. H.-G. Kopp 2
"Limfa este cel mai fin, cel mai intim și delicat lucru din întregul corp. Se vorbește întotdeauna despre sânge și misterele sale și îl numește un suc special. Dar limfa, la urma urmei, este doar sucul sucurilor, esența. Laptele din sânge, o picurare foarte delicioasă. " de la: Thomas Mann - Muntele magic 3
Cuprins 1 Introducere. 11 1.1 Definiția chilotoraxului. 11 1.2 Anatomia și fiziologia sistemului limfatic. 12 1.3 Etiologia chilotoraxului. 17 1.3.1 Chilotoraxul primar. 17 1.3.2 Chilotorax secundar. 19 1.4 Diagnosticul chilotoraxului. 20 1.5 Terapia chilotoraxului. 23 1.5.1 Abordarea conservatoare. 23 1.5.1.1 Dieta. 23 1.5.1.2 Embolizare. 25 1.5.1.3 Radio/chimioterapie. 25 1.5.2 Intervenție chirurgicală. 26 1.5.2.1 Instalarea unui drenaj toracic. 26 1.5.2.2 Pleurodeză. 26 1.5.2.2.1 Pleurodeză tetraciclină. 26 1.5.2.2.2 Pleurodeza talcului. 26 1.5.2.2.3 Pleurectomie. 27 1.5.2.3 Ligatura canalului toracic. 27 1.5.3 Algoritm de tratament pentru chilotorax. 29 1.6 Octreotidă. 31 1.6.1 Generalități. 31 1.6.2 Mod de operare. 32 1.6.3 Efecte adverse. 34 1.6.4 Interacțiuni. 35 1.6.5 Pregătiri în Germania. 35 1.6.6 Octreotidă în tratamentul chilotoraxului la copii. 35 1.7 Întrebare științifică. 38 2 Material și metode. 40 2.1 Proiectarea studiului. 40 5
2.2 cohorta pacientului. 40 2.3 Colectarea datelor. 40 2.3.1 Scor APACHE II modificat. 41 2.3.1.1 APACHE II.42 2.3.1.1.1 Scor de fiziologie acută. 43 2.3.1.1.2 Puncte de vârstă. 44 2.3.1.1.3 Scorul de sănătate cronică. 44 2.3.1.2 Punctaj APACHE II modificat. 45 2.4 Măsurarea temperaturii. 46 2.5 Managementul drenajului. 46 2.6 Terapia cu octreotide. 47 2.7 Evaluare și analiză statistică. 47 3 rezultate. 48 3.1 Cohorta pacientului. 48 3.2 Compoziția celor două grupuri de studiu. 50 3.3 Scorul APACHE II modificat. 52 3.4 Intervenție chirurgicală. 53 3.5 Frecvența tipurilor de pleurodeză. 54 3.6 Pierderi din drenajul toracic. 56 3.7 Durata tratamentului de drenaj toracic. 57 3.8 Durata dietei. 58 3.9 Durata terapiei cu octreotide. 59 3.10 Durata șederii în spital. 60 3.11 Rezumatul celor mai importante rezultate ale studiului. 61 3.12 Efecte secundare ale terapiei cu octreotide. 62 3.12.1 Efecte asupra tensiunii arteriale. 64 3.12.2 Efecte asupra ritmului cardiac. 65 3.12.3 Efecte asupra temperaturii corpului. 65 3.12.4 Efecte asupra tractului gastro-intestinal. 66 4 Discuție. 68 4.1 Populația de studiu. 72 4.2 Scorul APACHE II modificat. 72 6
4.3 Durata de ședere a drenurilor toracice și pierderi TD. 73 4.4 Durata șederii în spital. 73 4.5 Durata dietei. 74 4.6 Efecte secundare ale terapiei cu octreotide. 74 4.7 Factor economic. 76 5 Rezumat. 77 6 Bibliografie. 79 7 Anexă. 86 7.1 Raport individual. 86 7.2 Formular pentru scor APACHE II modificat. 90 8 Mulțumiri. 91 9 Publicații. 92 7
Lista figurilor și tabelelor Figuri Fig. 1: Topografia sistemului limfatic 14 Fig. 2: Histologia vasului limfatic 15 Fig. 3: Raze X (A) și CT (B) pentru chilotoraxul stâng 21 Fig. 4: Situl chirurgical (A) și secreția TD ( B) pentru chilotorax 23 Fig. 5: Opțiuni de intervenție chirurgicală pentru chilotorax 28 Fig. 6: Algoritm de tratament pentru CTX secundar la adulți 30 Fig. 7: Formula structurală somatostatină (A) și octreotidă (B) 32 Fig. 8: Terapie CTX la copii 37 Fig. 9: Prezentarea populației studiate 49 Fig. 10: Numerele de tratament pentru CTX în anii 2000-2010 50 Fig. 11: Scor APACHE II modificat 52 Fig. 12: Intervenție chirurgicală 53 Fig. 13: Frecvența tipurilor de pleurodeză 55 Fig. 14: Pierderi din drenajul toracic 56 Fig. 15: Durata de ședere a drenurilor toracice 57 Fig. 16: Durata dietei 58 Fig. 17: Durata terapiei cu octreotide 59 Fig. 18: Durata șederii în spital 60 Fig. 19: Prezentare generală a zilelor cu octreotidă Administrarea la pacienții cu TTPM (+) 62 Fig. 20: V temporal Istoricul numărului de pacienți 63 Fig. 21: Valori ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice (AV) 64 Fig. 22: Ritm cardiac (AV) 65 Fig. 23: Temperatura corpului (AV) 66 Fig. 24: Compararea mișcărilor intestinale/plângeri GI 67 Fig. 25: Modificat APACHE II Scor 90 8
Tabelele Tab. 1: Cauzele chilotoraxului primar 18 Tab. 2: Cauzele chilotoraxului secundar 19 Tab. 3: Parametrii specifici ai puncției pleurale 22 Tab. 4: Produse pentru o dietă fără grăsimi sau cu conținut scăzut de grăsimi 24 Tabelul 5: Efecte secundare ale terapiei octreotidice 34 Tabelul 6: Preparate octreotidice 35 Tabelul 7: APACHE II - rata mortalității 42 Tabelul 8: APACHE II - Scorul de fiziologie acută 43 Tabelul 9: APACHE II - Punctele de vârstă 44 Tabelul 10: APACHE II - Scorul de sănătate cronică (primul/2) 44 Tab. 11: APACHE II - Scorul de sănătate cronică (2/2) 45 Tab. 12: Geneza CTX în grupurile de studiu 51 Tab. 13: Compararea subgrupurilor: vârstă, sex, localizare 51 Tab. 14: Rezultatele tratamentului clinic 61 Tab. 15: Prezentare generală a literaturii (1/2): Utilizarea somatostatinei (analogi) pentru terapia CTX 70 Tab. 16: Prezentare generală a literaturii (2/2): Utilizarea somatostatinei (analogi) pentru terapia CTX 71 9
Abrevieri Fig. Figura ACVB bypass venos aortocoronar AZ stare generală sau CTX chilotorax D. Ductus și colab. și altele (și altele) FiO 2 concentrație inspiratorie de oxigen h ore HSM stimulator cardiac ICR spațiu intercostal i.v. intravenos n/a nespecificat LAM Limfangiomiomatoză LCT trigliceride cu lanț lung LYMF Limfangioleiomiomatoză MAP presiune arterială medie MCT trigliceride cu lanț mediu MW număr n efect secundar Terapie octreotidică OCT Terapie octreotidică OCT (+ NW) (-) fără terapie octreotidică p nivel de semnificație sc SIRS subcutanat Sindrom de răspuns inflamator sistemic SST Somatostatin Tab.Tabel TPN nutriție parenterală totală (nutriție parenterală totală) TD drenaj toracic (n) V. Vena toracoscopie video-asistată vs versus de ex. de exemplu 10
Truncus jugularis sinistru: direcționează limfa din partea stângă a capului și gâtului de-a lungul V. jugularis interna. Truncus bronchomediastinalis sinistru: situat în cavitatea toracică lângă coloana vertebrală, transportă limfa de la peretele stâng al toracelui, plămânul stâng și jumătatea stângă a mediastinului posterior. Truncus subclavius stâng: asigură drenaj de la brațul stâng și axila stângă de-a lungul venei subclaviene. Conducta limfatică dexteră se deschide în unghiul drept al venei. Acest trunchi scurt, de abia 1 cm lungime, transportă limfa din partea dreaptă a jumătății superioare a corpului și a părții superioare a ficatului. Următorii afluenți ai dexterului ductus limfatic sau confluenței directe în unghiul venei drepte sunt frecvente: Truncus jugularis dexter: transportă limfa din partea dreaptă a capului și gâtului. Truncus subclavius dexter: transportă limfa de la brațul drept și axila dreaptă. Truncus bronchomediastinalis dexter: poartă limfa plămânului drept și peretele toracic drept, precum și jumătatea dreaptă a mediastinului. 13
Fig. 1: Topografia sistemului limfatic A B Reprezentarea sistemului limfatic periferic (A) și a căilor de drenaj limfatic central (B) (modificat de la [37,41]) În timpul dezvoltării embriologice, canalul toracic este o structură bilaterală. Aceasta înseamnă că pot apărea numeroase variante anatomice. Un curs topografic normal poate fi găsit doar la aproximativ 65% din populație. La 40% din populație, canalul toracic rulează de două ori, mai rar este multiplu. Aceste ramuri se pot uni sub forma unui plex, se pot termina independent unul de celălalt sau pot curge împreună pentru a forma un canal comun. În cazuri rare, partea superioară a conductei toracice se împarte în două drenuri, un trunchi rulează ca de obicei, un trunchi duce în vena subclaviană dreaptă. Această mare variabilitate 14
crește riscul scurgerilor de chyle postoperator, în ciuda disecției atente [17,65,81]. Scopul principal al sistemului limfatic este de a elimina proteinele și alte substanțe din spațiul interstițial care nu pot fi absorbite în capilarele sanguine. În special, substanțele absorbite în tractul gastro-intestinal sunt importante, în special grăsimile sunt transportate departe. În consecință, pereții capilarelor limfatice sunt permeabile la grăsimi și proteine. Cu toate acestea, soluțiile de zahăr și electroliți pot pătrunde, de asemenea, în pereții endoteliului monostrat al capilarelor limfatice [80]. Fig. 2: Histologia vaselor limfatice (Figura modificată din [85]) Conform lui Schmidt și colab. [80] limfa constă din lichid interstițial cu un conținut mediu de proteine de aproximativ 20 g/l. Cu toate acestea, există uneori abateri locale semnificative de la această valoare medie în corpul uman: ficat 60 g/l, tract intestinal 30-40 g/l, inimă 30 g/l, mușchi 20 g/l. Această variabilitate poate fi explicată prin permeabilitatea diferită a capilarelor sanguine. 15
Nivelurile de colesterol (> 200 mg/dl) și lipsă de chilomicroni. În cazul chilotoraxului hepatic, revărsatul care trebuie perforat este un transudat care are de obicei niveluri mai scăzute de colesterol (110 mg/dl 200 mg/dl lipide totale> 400 mg/dl LDH> 1000 U/l> 700 U/l glucoză 3 g/limfocite dl ++ leucocite> 15000/µl chilomicroni ++ - valoare ph> 7,4 12 atomi de carbon) sunt împărțiți mai repede în intestin sau absorbiți de celulele epiteliale intestinale fără divizare, pot fi găsiți în sânge ca acizi grași liberi sau legați doar de albumină circulă liber și sunt transportate direct la ficat prin vena portă. Cu toate acestea, LCT va fi în 23
Fig. 6: Algoritm de tratament pentru CTX secundar la adulți Ameliorarea efuziunii prin TD Efuzie 1500 ml/24h Terapie conservatoare de bază (14 zile) Efuzie 500 ml/24h Terapie conservatoare Suspendarea CTX Persistența dietei CTX MCT Continuați timp de 1 săptămână Limfografie, diagnostic a. suspendarea intervențională a CTX persistă CTX terapia operativă extinsă continua dieta MCT timp de 1 săptămână suspendarea CTX persistă CTX (Figura mod. n. [9]) 30
1.6 Octreotidă O nouă abordare terapeutică a CTX este medicația somatostatinei sau a octreotidei sale analogice sintetice. Acești hormoni au un efect inhibitor asupra tractului gastro-intestinal și a sistemului endocrin. Secreția peptidelor intestinale este inhibată, ceea ce ar trebui să reducă și fluxul de chyle [66]. Utilizarea acestor substanțe pentru tratamentul chilotoraxului este o utilizare fără etichetă. Dovezile privind terapia medicamentului cu chilotorax la adulți se bazează exclusiv pe rapoarte individuale de caz. Nu sunt disponibile analize mai mari de cohortă sau studii randomizate de calitate superioară. 1.6.1 Octreotida generală este o peptidă ciclică de 8 aminoacizi care a fost sintetizată pentru prima dată în jurul anului 1982 și are aceeași secvență de aminoacizi Phe-Trp-Lys-Thr relevantă legării ca în somatostatina naturală. Denumirea sa chimică este D-fenilalanil-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-triptofil-L-lizil-L-treonil-N - [(1 R, 2R) -2-hidroxi-1- (hidroximetil) profil] - L-cisteină amidă ciclo (27) disulfură. Somatostatina în sine este un hormon peptidic de 14 sau 28 de aminoacizi care poate fi detectat atât în SNC, cât și în sistemul gastroenteropancreatic. 31
Fig. 7: Formula structurală somatostatină (A) și octreotidă (B) A somatostatină B octreotidă (figura n. [40]) (figura n. [39]) 1.6.2 Mod de acțiune Efectul principal al somatostatinei este de a inhiba secreția de Hormonul de creștere (GH) și tirotropina (TSH) din glanda pituitară anterioară, precum și din insulină, glucagon, serotonină, gastrină, secretină, motilină și alte peptide intestinale vasoactive de ex. din tumorile gastrointestinale neuroendocrine [48]. Octreotida, ca analog cu acțiune îndelungată a somatostatinei, duce, de asemenea, la o reducere a eliberării lichidului limfatic prin andocarea receptorilor de somatostatină din țesutul limfatic [86]. Octreotida se leagă de subtipurile de receptori SSTR2 și SSTR5 cu o afinitate deosebit de mare. Receptorii somatostatinei prezintă o distribuție specifică țesutului. Până în prezent, nu există cunoștințe despre relevanța clinică a afinității octreotidei pentru diferitele subtipuri [27,54]. În plus, fluxul limfatic este inhibat indirect de o creștere a rezistenței vasculare în zona splanchnică și de reducerea rezultată a fluxului sanguin gastro-intestinal. Aceasta crește absorbția intestinală de 32
1.6.3 Efecte adverse Au fost determinate diferite efecte secundare pentru terapia cu octreotidă. Tab. 5: Efecte secundare ale terapiei cu octreotide Sistemul de organe Topical/Dermic Gastrointestinal Hepatic Endocrin Cardiovascular Respirator Hematologic Neurologic Alte simptome Durere, arsură, roșeață, umflături la locul injecției Reacție de hipersensibilitate până la anafilaxie Căderea temporară a părului Flushing, înroșire, senzație de rău, febră Apetit Flatulență, diaree, steatoree ileus, pancreatită, colecistită, colelitiază, colestază, hiperbilirubinemie, hepatită, creșterea transaminazelor, hipo-/hiperglicemie, hipotiroidie, deshidratare/retenție de apă cu hiponatremie, ginecomastie, aritmie, hipertensiune arterială, hipertensiune arterială, Rotația axei cardiace dispnee trombocitopenie oboseală, tulburări de somn dureri de cap, amețeli, frică, confuzie, depresie dureri de spate, artralgii, crampe musculare umăr și Dureri de picioare 34
Fig. 8: Terapia CTX la copii Diagnostic Chylothorax Dieta fără grăsimi/Dieta MCT timp de 1 săptămână Dieta fără grăsimi reușită pentru un total de 6 săptămâni de la diagnostic 1x/săptămână perfuzie lipidică TPN timp de 1 săptămână Dieta fără grăsimi reușită pentru un total de 8 săptămâni de la diagnostic 1x/săptămână infuzie lipidică Terapie adjuvantă: aspirare TD 5 cm H 2 O substituție de imunoglobuline, ATIII, fibrinogen, albumină, electroliți, perfuzie de bicarbonat cu somatostatină 3,5/7/10/12 µg/kg/h (creșterea dozei zilnice) Controlul hormonilor tiroidieni TPN Dacă după Niciun succes timp de 3 zile, diminuat în următoarele 3 zile. Dieta fără grăsimi reușită pentru un total de 8 săptămâni de la diagnostic 1x/săptămână perfuzie lipidică Terapie adjuvantă: aspirare TD 5 cm H 2 O substituție de imunoglobuline, ATIII, fibrinogen, albumină, electroliți, bicarbonat Chilotorax persistent după 4 săptămâni de intervenție operatorie în funcție de AZ. Postop. TPN timp de 2 săptămâni. Dieta fără grăsimi timp de 8 săptămâni după operație. (Figura modificată conform [15]) 37
Scopul evaluării a fost 1. Examinarea eficacității octreotidei în tratamentul adulților cu CTX primar sau secundar. 2. identificarea posibilelor efecte secundare pe baza profilului cunoscut al efectelor secundare din pediatrie sau din aplicațiile aprobate. 39
2 Material și metode 2.1 Proiectarea studiului A fost efectuată o analiză retrospectivă a cohortei cu un singur centru. 2.2 Cohorta de pacienți Cursul de tratament al tuturor pacienților la care s-a tratat un CTX în perioada 2000-2010 în Clinica Schillerhöhe, Departamentul de Chirurgie Toracică, a fost înregistrat și evaluat retrospectiv. Analiza a fost aprobată de comitetul de etică responsabil al Facultății de Medicină din Tübingen (vot 268/2010A). 2.3 Colectarea datelor Următorii parametri au fost înregistrați pentru fiecare pacient din fișele medicale pentru a înregistra rezultatele terapiei: vârsta tratamentului, sexul, înălțimea, greutatea (la internare și externare), partea IMC a genezei chilotoraxului: boala primară, secundară subiacentă, cauza presupusă a chilotoraxului, suma pierderilor Despre drenajul toracic Durata tratamentului de drenaj toracic Respectarea unei diete Durata dietei Tipul intervenției: puncție, plasarea unui drenaj toracic, TVA, toracotomie Specificația intervenției operatorii 40
Tipul pleurodezei: Supramicină, talc, instalarea unui cateter PleurX, pleurectomie, pleurodeză termică Terapie cu sau fără octreotidă Durata terapiei cu octreotidă Durata șederii în spital Pentru a determina dacă au apărut efecte secundare ca urmare a OCT, au fost colectate și următoarele date pentru fiecare pacient colectate: data operației data diagnosticului CTX începutul terapiei cu diaree octreotidă *, constipație *, greață, pierderea apetitului valorile de laborator de ex. Glicemie, BGA, valori hepatice, amilază, lipază, proteine totale, albumină, coagulare, CRP, leucocite, electroliți, lipide din sânge, valori tiroidiene, tensiune arterială, ritm cardiac, modificări ale EKG * temperatura corpului, amețeli, simptome neurologice, alergie la anxietate, erupție cutanată, înroșire Schimbarea medicamentelor în cursul terapiei Parametrii marcați cu * au fost evaluați numai dacă simptomele au fost tratate în același timp sau ulterior. 2.3.1 Scorul APACHE II modificat Pentru a putea descrie starea pacienților individuali într-o nomenclatură uniformă și pentru a putea înregistra statistic pe baza valorilor punctuale definite, sistemul de notare a pacientului APACHE II a fost utilizat și modificat așa cum este explicat mai jos pentru a permite utilizarea sa retrospectivă. 41