Pancreatită

Heiko Witt

3 Else Kröner-Fresenius Center for Nutritional Medicine (EKFZ), Universitatea Tehnică din München, Georg-Mendel-Str. 2, 85350 Freising, Germania

Călău de locuri de muncă

4 Freiheit 51, 01157 Dresda, Germania

Abstract

Conform clasificării Marsilia-Roma, pancreatita cronică este în prezent definită ca o boală inflamatorie continuă care duce la o afectare exocrină și/sau endocrină progresivă sau permanentă. Din punct de vedere morfologic, există scleroterapie neregulată a organului cu distrugere focală, segmentară sau difuză a țesutului exocrin. Factorii etiologici nu au fost luați în considerare în această clasificare. În clasificarea Marsilia-Roma, pancreatita acută a fost definită „nu ca o boală, ci ca un spectru de leziuni inflamatorii”, a căror severitate poate varia de la ușoară edematoasă interstițială până la inflamație hemoragică-necrotizantă severă. Majoritatea participanților la conferința de la Roma au fost de asemenea de acord că pancreatita cronică este o cauză a pancreatitei acute, dar nu consecința acesteia și că pancreatita acută duce rar la inflamație cronică. Conform acestui concept, pancreatita acută și cronică reprezintă două entități separate de boală care converg rar.

Trimiteri la secțiunea 22.1

Bhatia E, Choudhuri G, Sikora SS și colab. Pancreatita calcifică tropicală: asociere puternică cu mutațiile inhibitorului de tripsină SPINK1. Gastroenterologie. 2002; 123: 1020-1025. doi: 10.1053/gast.2002.36028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Eigler A, Eigenbrod S, Endres S. Pancreatita indusă de medicamente. Germană Med Wochenschr. 2003; 128: 366-369. doi: 10.1055/s-2003-37379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Enriquez G, Vazquez E, Aso C și colab. Pancreasul pediatric: o privire de ansamblu. Eur Radiol. 1998; 8: 1236-1244. doi: 10.1007/s003300050541. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Keim V, Witt H, Bauer N și colab. Cursul pancreatitei cronice determinate genetic. JOP. 2003; 4: 146-154. [PubMed] [Google Scholar]
Merkle EM, Nüssle K, Glasbrenner B și colab. MRCP - un inventar curent. Z gastroenterol. 1998; 36: 215-224. [PubMed] [Google Scholar]
Rinderknecht H. Activarea zimogenilor pancreatici. Activare normală, activare intrapancreatică prematură, mecanisme de protecție împotriva activării necorespunzătoare. Dig Dis Sci. 1986; 31: 314-321. doi: 10.1007/BF01318124. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Robertson MA. Pancreatita acută și cronică. În: Walker WA, Durie PR, Hamilton JR, Walker-Smith JA, Watkins JB, editori. Boala gastro-intestinală pediatrică: fiziopatologie, diagnostic, management. 3. St. Louis: Mosby; 1996. pp. 1321-1344. [Google Scholar]
Rosendahl J, Witt H, Szmola R și colab. Variantele de chimotripsină C (CTRC) care diminuează activitatea sau secreția sunt asociate cu pancreatita cronică. Nat Genet. 2008; 40: 78-82. doi: 10.1038/ng.2007.44. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Sarles H, Adler G, Dani R și colab. Clasificarea pancreatitei din Marsilia-Roma 1988. Scand J Gastroenterol. 1989; 24: 641-442. doi: 10.3109/00365528909093102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Sharer N, Black M, Malone G și colab. Mutații ale genei fibrozei chistice la pacienții cu pancreatită cronică. New Engl J Med. 1998; 339: 645-652. doi: 10.1056/NEJM199809033391001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA și colab. Pancreatita ereditară este cauzată de o mutație a genei cationice a tripsinogenului. Nat Genet. 1996; 14: 141-145. doi: 10.1038/ng1096-141. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Witt H. Pancreatita cronică. Îngrijirea lunară a copiilor. 2002; 150: 87-99. doi: 10.1007/s112-002-8189-0. [CrossRef] [Google Scholar]
Witt H. Pancreatită cronică și fibroză chistică. Bine. 2003; 52 (2): 31-41. doi: 10.1136/gut.52.suppl_2.ii31. [Articol gratuit PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Witt H, Becker M. Genetica pancreatitei cronice. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002; 34: 125-136. doi: 10.1097/00005176-200202000-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Witt H, Luck W, Hennies HC și colab. Mutațiile genei care codifică inhibitorul serinei proteazei, Kazal tip 1 sunt asociate cu pancreatita cronică. Nat Genet. 2000; 25: 213-216. doi: 10.1038/76088. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Yadav D, Agarwal N, Pitchumoni CS. O evaluare critică a testelor de laborator în pancreatita acută. Sunt J Gastroenterol. 2002; 97: 1309-1318. doi: 10.1111/j.1572-0241.2002.05766.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Descoperirile genetice obținute în ultimii ani susțin conceptul că un dezechilibru al proteazelor și al inhibitorilor acestora este esențial pentru patogeneza pancreatitei. Identificarea mutațiilor în tripsinogen cationic (PRSS1) la pacienții cu pancreatită ereditară a influențat decisiv înțelegerea fiziopatologică a bolii. Detectarea mutațiilor SPINK1, CTRC, CFTR și PRSS1 la pacienții fără antecedente familiale de pancreatită sugerează că pancreatita idiopatică este, de asemenea, determinată genetic. În plus față de factorii genetici, bolile sistemice și metabolice, fibroza chistică, anomaliile anatomice, calculii biliari, traumatismele și infecțiile sunt relevante din punct de vedere patogen.

definiție

Conform clasificării Marsilia-Roma, pancreatita cronică este în prezent definită ca fiind boală inflamatorie continuă, ceea ce duce la o afectare progresivă sau permanentă a funcției exocrine și/sau endocrine. Din punct de vedere morfologic, există scleroterapie neregulată a organului cu distrugere focală, segmentară sau difuză a țesutului exocrin. Factorii etiologici nu au fost luați în considerare în această clasificare. În clasificarea Marsilia-Roma, pancreatita acută a fost definită „nu ca o boală, ci ca un spectru de leziuni inflamatorii”, a căror severitate poate varia de la ușoară interstitial-edematoasă până la inflamație hemoragică-necrotizantă severă. Majoritatea participanților la conferința de la Roma au fost de asemenea de acord că pancreatita cronică este o cauză a pancreatitei acute, dar nu consecința acesteia și că pancreatita acută duce rar la inflamație cronică. Conform acestui concept, pancreatita acută și cronică reprezintă două entități separate de boală care converg rar.

Definiția actuală este însă prezentarea clinică a pancreatită ereditară incompatibil, care se caracterizează prin atacuri recurente de pancreatită începând din copilărie. Inițial nu există semne de afectare funcțională sau morfologică a pancreasului. Cu toate acestea, de-a lungul anilor, mulți pacienți cu pancreatită acută recurentă dezvoltă insuficiență exocrină sau endocrină, precum și modificări ale mersului și calcificări. În consecință, pancreatita acută și cronică trebuie înțeleasă ca diferite etape ale unui proces dinamic al bolii. Diferitele concepte ale pancreatitei cronice din literatura de medicină internă și pediatrică reflectă faptul că medicul pediatru este adesea confruntat cu stadiul incipient al bolii și gastroenterologul intern cu stadiul final. Existența acelorași defecte genetice în diferite forme de pancreatită acută și cronică susține, de asemenea, vechiul concept că toate etapele intermediare dintre pancreatita acută și cronică de calcifiere există, așa cum a fost postulat inițial de Comfort și colegii săi.

Epidemiologie

Nu există date epidemiologice privind incidența și prevalența pancreatitei acute și cronice în copilărie. Incidența pancreatitei acute la vârsta adultă este dată pentru SUA și Europa la 5-50 și incidența pancreatitei cronice la 3,5-10 cazuri noi la 100.000 de populație și an. Cu toate acestea, 70-80% din pancreatita acută și cronică la vârsta adultă sunt biliare (calculi biliari) sau etiltoxice. Deși sunt cunoscuți alți factori bine caracterizați, cum ar fi tulburările metabolice, anomaliile anatomice sau traumele, nu se găsește nici o cauză cauzală la aproximativ 10-30% dintre pacienți; această formă de pancreatită este cunoscută sub numele de idiopatică. Aproximativ 5-10% dintre pacienți sunt clasificați drept ereditari pe baza unui istoric familial pozitiv.

Deoarece abuzul de alcool în copilărie nu este semnificativ din punct de vedere patogen, datele epidemiologice disponibile nu pot fi utilizate. Conform propriilor estimări, proporția așa-numitelor. formă idiopatică 20–40% și forma ereditară 10–20%. Alte cauze frecvente în copilărie sunt anomalii anatomice, traume, sepsis sau șoc, fibroză chistică și boli inflamatorii cronice intestinale.

Patogenie

Cu peste un secol în urmă, Chiari a emis ipoteza că pancreatita este rezultatul auto-digestiei organului. Mecanismele celulare au rămas inexplicabile pentru o lungă perioadă de timp. S-a postulat că activitatea excesivă a tripsinei în parenchimul pancreatic cu activarea ulterioară a altor enzime este responsabilă pentru procesul inflamator. Studiile genetice susțin teoria unui dezechilibru intrapancreatic între enzimele digestive și inhibitorii acestora. Enzima digestivă Tripsină joacă un rol cheie în sistemul de protează pancreatică. Serina protează tripsină este capabilă să se activeze atât pe sine, cât și pe toate celelalte proenzime proteolitice ale pancreasului. Pancreasul sintetizează și secretă tripsina ca un tripsinogen inactiv (zimogen). Tripsinogenul este convertit în tripsină numai în intestin prin separarea peptidei de activare cu ajutorul enzimei enteropeptidază (enterokinază). Cantități mici de tripsinogen sunt, de asemenea, convertite în tripsină activă în țesutul pancreatic normal prin autoliză. Două mecanisme protejează pancreasul de activitatea excesivă a tripsinei și de auto-digestie:

Pe de o parte, tripsina este complexată de inhibitorul serinei proteazei, Kazal tip 1 (SPINK1). SPINK1, cunoscut și sub numele de inhibitor al tripsinei secretoare pancreatică (PSTI), este un important inhibitor al tripsinei intrapancreatice care inhibă tripsina formând o legătură covalentă între serina catalitică a proteazei și o lizină din centrul reactiv al SPINK1.

Pe de altă parte, tripsina și alte proteaze pancreatice sunt degradate de enzime de tripsină și de tip tripsină, cum ar fi chimotripsina C (CTRC) (Fig. 22.1).

etiologie

Conform descoperirilor mai recente, un procent semnificativ de pancreatită idiopatică în copilărie este genetic. Prin urmare, în cele ce urmează, formele idiopatice și ereditare sunt rezumate ca pancreatită primară pentru a le distinge de formele secundare cauzate de defecte metabolice, noxe, anomalii anatomice sau boli sistemice de bază.

Pancreatită primară

Forma clasică a pancreatită ereditară urmează o moștenire autosomală dominantă și a fost descrisă pentru prima dată în 1952 de Comfort și Steinberg. Un locus genetic pentru pancreatita ereditară a fost găsit recent pe brațul lung al cromozomului 7 (7q35). Puțin mai târziu a fost găsită o mutație în tripsinogen cationic (PRSS1) identificată ca fiind cauza bolii. În cinci familii examinate, s-a găsit un schimb de arginină-histidină la poziția 122 a proteinei (R122H). Mai multe alte mutații ale genei PRSS1 au fost descrise de atunci. Studiile efectuate la copii și adolescenți au arătat că mutațiile tripsinogenului pot fi detectate și la pacienții fără antecedente familiale de pancreatită. Se presupune că mutațiile tripsinogenului duc la o auto-activare crescută și, în unele cazuri, la o degradare mai redusă a enzimelor active din țesutul pancreatic.

Conform celor mai recente date, există mai multe mutații la, în special la pacienții foarte tineri Carboxipeptidaza A1 (CPA1): Mai mult de 10% dintre pacienții care dezvoltă pancreatită înainte de vârsta de 10 ani au mutații CPA1 care duc la pierderea funcției enzimei. De ce mutațiile CPA1 predispun la pancreatită nu sunt în prezent clare.

A fost descrisă o asociere între modificările genetice ale genei fibrozei chistice („regulator al conductanței transmembranare a fibrozei chistice”; CFTR) și pancreatita cronică idiopatică. Mai multe studii au arătat că purtătorii heterozigoți ai unei mutații CFTR prezintă un risc crescut de a dezvolta boala. Gena CFTR codifică un canal de clorură. O modificare a vâscozității sucului pancreatic și/sau o modificare a valorii pH-ului ca urmare a unui transport de ioni perturbat în purtătorii CFTR heterozigoți poate favoriza autoactivarea tripsinogenului și, astfel, dezvoltarea bolii. Cu toate acestea, de ce marea majoritate a purtătorilor heterozigoți nu dezvoltă pancreatită este în prezent necunoscut.

Studii mai mici au descris o asociere între un deficit de α1-antitripsină și mutațiile citokeratin-8 (KRT8) și pancreatita cronică, care, totuși, nu a fost confirmată în studiile ulterioare.

Studiile genetice din ultimii ani au schimbat semnificativ înțelegerea pancreatitei ereditare. Pentru o lungă perioadă de timp, pancreatita ereditară a fost considerată o boală rară. Cu toate acestea, detectarea mutațiilor PRRS1, SPINK1, CTRC și CFTR la pacienții cu așa-numita pancreatită idiopatică arată că cazurile ereditare de pancreatită cronică sunt mult mai frecvente decât se presupunea anterior. În același timp, aceste descoperiri pun sub semnul întrebării distincția dintre pancreatita „ereditară” și „idiopatică”. Diferite mutații ale diferitelor gene pot duce la un fenotip și un model de moștenire diferite și chiar aceeași mutație a unei gene poate avea consecințe diferite în funcție de mediul genetic individual și de factorii de mediu.

Pancreatita cronică primară este o boală eterogenă genetic care, în funcție de genele defecte sau de mutațiile subiacente, urmează o moștenire autosomală dominantă, o autosomală recesivă sau o moștenire complexă.

În viitor, se așteaptă identificarea defectelor în alte gene, deoarece modificările genelor PRSS1, SPINK1, CTRC, CPA1 și CFTR se găsesc doar la aproximativ 60% dintre pacienții cu pancreatită cronică primară. Asocierea mutațiilor SPINK1 și CTRC cu pancreatita tropicală calcificantă și pancreatita alcoolică estompează în continuare limitele dintre subtipurile individuale de pancreatită. Următorii câțiva ani vor arăta, probabil, că există interacțiuni foarte complexe între influențele de mediu și numeroși factori genetici, cu tranziții ușoare între subtipurile individuale. Această ipoteză este susținută de observarea mutațiilor SPINK1 la pacienții cu tulburări metabolice sau anomalii anatomice.