Paracetamol partea 1; General; ToxDocs

Paracetamolul este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente din Germania și este utilizat pe scară largă nu numai în timpul sezonului gripal datorită efectelor sale de calmare a durerii și de scădere a febrei.
Datorită accesibilității sale ușoare și a distribuției sale largi, atât otrăvirea accidentală, cât și otrăvirea intenționată în contextul încercărilor de sinucidere se numără printre cele mai frecvente forme de otrăvire în Germania și reprezintă motivul pentru fiecare a patruzecea apelare la un centru german de informare a otrăvurilor. Aproximativ două din trei cazuri de otrăvire prezentate sunt de intenție suicidară, iar o treime sunt accidentale. 1
În timp ce aproximativ 150 de persoane mor în fiecare an în Marea Britanie din cauza intoxicației cu paracetamol, 2 mortalitatea în Germania este probabil în intervalul scăzut de o singură cifră. Potrivit centrelor de control al otrăvurilor din Germania, un singur pacient a murit în 2006 din cauza otrăvirii cu paracetamol. 1

În ciuda frecvenței otrăvirii cu acetaminofen și a unei game largi de literatură conexă, dovezile de înaltă calitate rămân excepția. Vă puteți aștepta la un total de trei articole despre intoxicația cu paracetamol:

În acest articol am dori să vă oferim o imagine de ansamblu asupra otrăvirii cu paracetamol
Într-un al doilea articol, vom explica procedura într-un mod practic folosind cazuri tipice
Și într-un al treilea articol vom prezenta o perspectivă asupra evoluțiilor viitoare în gestionarea otrăvirii cu paracetamol

Patogenie

În doze terapeutice, mai mult de 90% din paracetamol este conjugat în ficat cu acid glucuronic și sulfat și doar într-o mică măsură este defalcat prin CYP2E1 pentru a forma N-acetil-P-benzoquinonă imină toxică sau NAPQI pe scurt.
Cu toate acestea, dacă se ia o supradoză, capacitatea existentă de conjugare este rapid saturată și o parte din ce în ce mai mare a ingredientului activ este defalcat pe calea alternativă la NAPQI toxic.
Acest lucru își pierde în mod normal proprietățile toxice prin reacția cu glutationul, dar în caz de supradozaj, depozitele de glutation sunt epuizate rapid și nu mai pot fi regenerate într-o măsură suficientă, motiv pentru care NAPQI acționează ca un radical, denaturează proteinele din hepatocite și conduce la necroza celulelor hepatice. și astfel provoacă diferite grade de afectare a ficatului. 3

Simptome

După o singură doză de paracetamol toxic, apare de obicei o evoluție în trei faze:

Inițial, simptomele gastro-intestinale cu greață și vărsături care apar în prima fază de aproximativ 2 până la 14 ore după ingestie. Cu toate acestea, acestea pot fi și absente.

Apoi, există o fază fără simptome în care există o creștere lentă a transaminazelor și a altor valori hepatice, dar pacientul rămâne fără simptome.

În cea de-a treia fază, „hepatică”, după 72 până la 96 de ore, valorile ficatului ating un maxim și afectarea hepatică devine, de asemenea, evidentă clinic. Pacienții se plâng de dureri la nivelul abdomenului superior și pot dezvolta icter și, în caz de otrăvire severă, insuficiență renală, encefalopatie hepatică și pancreatită acută. Aceasta este rar urmată de o insuficiență hepatică temută și apoi, fără transplant hepatic, adesea fatală.
În majoritatea cazurilor, recuperarea începe în a patra până la a cincea zi, cu recuperare completă la una sau două săptămâni după otrăvire. Al 4-lea

În caz de supradozaj masiv, este posibilă comă primară și acidoză. Al 4-lea

Evaluare a riscurilor

Cu cât otrăvirea cu paracetamol este mai avansată la prima prezentare, cu atât este mai mare mortalitatea. La prima prezentare în faza hepatică, mortalitatea poate fi de 20-40%. 5
Intoxicația în cea mai mare parte accidentală cauzată de aportul de paracetamol în doze supraterapeutice în câteva zile este deosebit de periculoasă; doza zilnică maximă pentru adulți este de 4 g. În majoritatea cazurilor, rezervele de glutation sunt epuizate după doar 24 de ore și apare un efect toxic ulterior. Al 4-lea
Cu toate acestea, inițial acest lucru nu este observat de pacient și prezentarea apare doar atunci când simptomele apar în faza hepatică în care s-a produs deja afectarea ficatului. Acest lucru explică morbiditatea și mortalitatea semnificativ mai mari ale acestui grup de pacienți, care a fost demonstrat, de exemplu, într-un mic studiu observațional francez. Al 6-lea

Deoparte, trebuie menționat aici că preparatele de paracetamol retardate, care nu sunt (încă) disponibile în Germania, dar sunt (încă) disponibile în alte țări ale UE, cum ar fi Suedia și Țările de Jos, în ciuda recomandării EMA de a retrage aprobarea, au, de asemenea, un risc semnificativ crescut pentru otrăvire severă. Al 7-lea

În literatura de specialitate, se discută adesea că pacienții cu abuz cronic de alcool, malnutriție sau utilizarea medicamentelor care induc CYP pot avea un risc crescut de efecte toxice paracetamol datorită rezervelor mai mici de glutation și creșterea NAPQI datorită inducției enzimei.
Această presupunere teoretică nu a fost confirmată până acum cu certitudine nici în observațiile clinice, nici în cele experimentale. Unele studii indică chiar și creșterea rezervelor de glutation la persoanele subnutrate și cel puțin administrarea până la doza zilnică maximă de 4 g paracetamol este acum considerată sigură chiar și pentru alcoolicii adulți. În general, sunt necesare investigații suplimentare aici. Până atunci, pacienții cu abuz de alcool, malnutriție și leziuni hepatice preexistente ar trebui să fie considerați ca măsură de precauție ca un grup de risc pentru supradozajul cu paracetamol. 3

Cel mai important instrument pentru evaluarea riscurilor și stabilirea unei indicații de tratament este acela Normograma Rumack-Matthew, care a fost publicat în 1975.
Pe baza unei serii mici de cazuri de mai puțin de 100 de cazuri, s-ar putea arăta că pacienții cu un nivel de paracetamol peste o linie între 200 mg/l la 4 ore după ingestie și 50 mg/l la 12 ore după ingestie au un risc ridicat de toxicitate Au leziuni hepatice. A 8-a
Întrucât FDA a solicitat o gamă suplimentară de siguranță de 25%, când a devenit clar că este posibil un tratament eficient al intoxicațiilor cu ACC, iar primul studiu a fost planificat, 9 s-a dezvoltat normograma stabilită până în prezent, conform căreia terapia cu ACC Schema este necesară atunci când nivelurile sanguine peste o linie între 150 mg/L după 4 ore și 37,5 mg/L după 12 ore. 3

De Merlin Crystal, sursă,
Licență Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported

Deoarece paracetamolul are un volum de distribuție de aproximativ 1 l/kg, nivelurile inițiale de sânge după 4 ore corespund aproximativ cu doza de paracetamol absorbită pe kilogram de greutate corporală, presupunând că paracetamolul a fost complet absorbit după 4 ore și că nivelurile serice maxime au fost atinse aici.
Aceasta înseamnă atunci că o ingestie de 150 mg/kg greutate corporală este o indicație pentru tratament, deoarece un nivel seric de 150 mg/l este de așteptat după 4 ore. 3
În mod corespunzător, afectarea hepatică este probabilă de la un aport de 250 mg/kg greutate corporală paracetamol și leziuni severe apar la peste 90% dintre pacienți de la un aport de 350 mg/kg greutate corporală dacă nu există terapie. Al 4-lea

Nivelurile de coingestie cu medicamente care scad motilitatea gastro-intestinală sau pot forma bezoare, cum ar fi opioidele, antidepresivele triciclice sau quetiapina, trebuie evaluate cu atenție, deoarece acest lucru poate duce la absorbția întârziată. 10

Chiar dacă aceste cazuri sunt foarte rare, chiar și cu niveluri sanguine sub 150 mg/l după 4 ore, chiar și cu doze terapeutice, pot apărea efecte toxice de paracetamol. 2 În Regatul Unit, un nivel de 100 mg/L a fost, prin urmare, văzut ca o indicație de tratament încă din 2012, 11,12, deși nu este clar ce beneficii are acest lucru. 13

Nivelul terapeutic al sângelui este de 10-20 mg/l. Al 4-lea
Un nivel negativ de paracetamol la 2-4 ore după ingestie ar putea exclude toxicitatea chiar și fără a fi retestat la patru ore după ingestie, dar sunt necesare studii suplimentare. 14

În al treilea articol despre otrăvirea cu paracetamol, raportăm cu privire la alți parametri care sunt în curs de dezvoltare pentru evaluarea riscurilor.

management

În cazul intoxicației cu intenție de sinucidere, prezentarea clinică are loc de obicei rapid după administrarea comprimatului, motiv pentru care terapia de susținere nu este adesea necesară aici. Totuși, dacă simptomele există, trebuie administrată mai întâi terapie de susținere. În cele ce urmează vă vom prezenta diferitele măsuri specifice pentru intoxicația cu paracetamol. În al doilea articol despre otrăvirea cu paracetamol, discutăm apoi diferite constelații de cazuri de intoxicație cu paracetamol cu abordarea concretă și practică.

Ca și în cazul altor otrăviri, dovezile sunt pentru asta Administrarea cărbunelui activ rău pentru intoxicația cu paracetamatol. Cu toate acestea, unele studii au arătat că administrarea de cărbune duce la niveluri serice semnificativ mai scăzute în decurs de 2 ore de la ingestia paracetamolului.

Un exemplu este un studiu observațional realizat de Buckley și colegi, în care au fost incluși cel puțin 981 de subiecți testați. Aici 41% dintre pacienții care nu au primit niciun cărbune au atins un nivel seric toxic după 4 ore, în timp ce doar 15% dintre pacienții care au primit cărbune au prezentat niveluri toxice după 4 ore. 15
Într-un mic studiu randomizat din 1990, Underhill a reușit să arate că o singură doză de cărbune activ scade nivelul plasmatic semnificativ mai bine decât inducerea vărsăturilor sau a spălării gastrice. 16 Administrarea timpurie a cărbunelui în prima oră este mai eficientă decât administrarea între o oră și a doua oră după ingestie. 17,18 Cu toate acestea, s-a demonstrat recent că o doză foarte mare de paracetamol (40g și mai mult) a primit un efect măsurabil chiar și până la patru ore după consum. 19

În general, pacienților conștienți și conștienți, cu intoxicație cu paracetamol, ar trebui să li se administreze cărbune la o doză potențial toxică (de obicei, când se ia paracetamol 150 mg/kg greutate corporală) în primele două ore. În cazul dozelor mari, este logic să se dea cărbune mai târziu. Dacă dozele supraterapeutice sunt luate pe parcursul mai multor zile, administrarea de cărbune nu este de obicei recomandabilă (excepție: luarea unei doze mai mari de paracetamol în ultimele două ore).

În plus, este disponibil și acetaminofen foarte bun pentru dializă. Deoarece majoritatea intoxicațiilor pot fi ușor gestionate prin tratamentul cu ACC (vezi mai jos), rareori există o indicație pentru dializă. Acest lucru este recomandat de grupul de lucru Extrip numai în cazul intoxicațiilor cu doze foarte mari, care duc apoi la leziuni mitocondriale cu afectarea conștiinței și acidoză metabolică înainte ca ficatul să fie afectat.

Mai precis, dializa este recomandată pentru niveluri sanguine peste 1000 mg/l dacă nu se administrează ACC și pentru niveluri sanguine peste 900 mg/l cu conștiență afectată, acidoză metabolică și lactat crescut, indiferent de administrarea ACC. 20

Este important ca ACC să fie și dializabil și, în consecință, atunci când se utilizează dializa, doza trebuie să fie cu aproximativ 100% mai mare. 21

Cea mai importantă intervenție terapeutică în otrăvirea cu paracetamol este administrarea de ACC. 22 Acest lucru determină o sinteză crescută a glutationului, deoarece furnizează cisteina, care este esențială pentru aceasta.
Mai mult, leagă și NAPQI în sine, astfel încât să se evite un efect toxic al NAPQI în hepatocite. 23 Este mai eficient decât cisteamina și are mai puține efecte secundare decât metionina. 23

Inițial, pe lângă administrarea intravenoasă a ACC, administrarea orală a fost, de asemenea, examinată în studii mai mari, cu rezultate destul de bune, 9,24, însă administrarea intravenoasă a predominat din cauza eficacității sale cu siguranță mai bune și a practicabilității mai bune la pacienții cu greață și vărsături. 25 Schema de dozare propusă inițial de Prescott este încă utilizată astăzi: 26

150 mg/kg greutate corporală ACC în 200 ml G5% peste 15 (-60) min
apoi 50 mg/kg greutate corporală în 500 ml G5% peste 4 ore (12,5 mg/kg/h)
apoi 100 mg/kg în 1000 ml G5% peste 16 ore (6,25 mg/kg/h)

Începerea terapiei în decurs de 10 ore de la administrarea de paracetamol are cel mai bun prognostic, dar chiar dacă terapia începe în faza hepatică când a apărut deja insuficiență hepatică, mortalitatea pacientului poate fi redusă semnificativ. Într-un mic studiu realizat pe 50 de pacienți de către Keays și colegi, 50% dintre pacienții tratați cu ACC au supraviețuit, dar doar 20% dintre pacienții cărora nu li s-a administrat ACC. 27

Administrarea de ACC are puține efecte secundare grave, dar până la 19% dintre pacienți prezintă reacții anafilactoide, în special înroșirea feței, mai rar urticarie și astm bronșic. 28
Acest efect secundar este mai frecvent la pacienții cu niveluri destul de mici de paracetamol și când prima doză este administrată rapid peste 15 minute în loc de peste o oră. 28,29
Acest lucru se poate datora faptului că paracetamolul reduce eliberarea de histamină din mastocite de către ACC. 30

În cazul unei îmbătrâniri, este de obicei suficient să așteptați (posibil în legătură cu o reducere a vitezei de perfuzie); în cazul urticariei și astmului bronșic, terapia simptomatică cu antihistaminice sau bronhodilatatoare este în prim-plan. De regulă, nu este necesar să se încheie terapia ACC. 4.10
Cu toate acestea, există și un raport de caz în care un pacient a suferit asistolă în timpul administrării primului plic ACC, motiv pentru care pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul administrării ACC, în special în timpul administrării primului plic. 31
În al treilea articol despre otrăvirea cu paracetamol, raportăm modificările schemei ACC, care sunt în prezent intens cercetate și ar trebui asociate cu mai puține efecte secundare.

În cele din urmă, vrem Indicații pentru administrarea și întreruperea regimului ACC după o singură supradoză discuta cu tine. Acest lucru variază oarecum între diferite țări, deși indicațiile din Germania sunt similare cu cele din SUA și Australia, în timp ce în Regatul Unit tratamentul se administrează mult mai devreme și în Danemarca fiecărui pacient cu potențială intoxicație cu paracetamol i se oferă schema ACC.

Deoarece diferitele recomandări pentru diferitele scenarii din diferite țări sunt greu de înțeles în text, urmează un articol separat cu sugestiile noastre pentru a continua cu diferitele scenarii.

După o singură ingestie de doză prea mare de paracetamol se află în Statele Unite 23 și Australia 32 a făcut ca indicația terapeutică să depindă mai ales de nivelul seric. Acest lucru trebuie eliminat nu mai devreme de 4 ore după administrarea paracetamolului și rezultatul trebuie să fie disponibil nu mai târziu de 8 ore după administrarea acestuia.
Dacă nivelul normogramei Rumack-Matthew este în intervalul posibil toxic (de exemplu, peste 150 mg/l după 4 ore), se începe terapia cu ACC. Dacă prezentarea are loc mai târziu de 8 ore de la ingestie sau dacă nivelul este disponibil doar la mai mult de 8 ore de la ingestie, terapia cu ACC este de obicei începută și se încheie doar atunci când ambele ALT sunt normale (300 mg/l) Se recomandă întreruperea administrării ACC, controlul nivelurilor ALT și PCM. Dacă acestea sunt încă vizibile, o altă pungă de ACC este administrată în Australia timp de 16 ore sau doza din ultima pungă este dublată inițial la 200 mg/kg greutate corporală.
În SUA, terapia cu ACC este continuată la aceeași doză cu cea a ultimului plic administrat (6,25 mg ACC/kg/h) până când ambii parametri s-au normalizat. 23.32

în Regatul Unit Toți pacienții sunt tratați cu un singur supradozaj cu ACC dacă nivelul sanguin al normogramei este peste linia începând de la 100 mg/l după 4 ore. Al 12-lea

În Germania Recomandările se bazează pe lucrările standard realizate de Mühlendahl. Pentru pacienții cu risc crescut (prematuri, alcoolici, persoane subnutriți), nu se recomandă nici o terapie sub o doză unică de 100 mg/kg greutate corporală paracetamol, pentru toți ceilalți sub 150 mg/kg greutate corporală paracetamol.

La o doză de 150 mg/kg greutate corporală până la 250 mg/kg greutate corporală, ACC se administrează dacă nivelul paracetamolului este disponibil în decurs de 8 ore de la ingestie și pe normograma de deasupra liniei începând cu 150 mg/l la 4 ore după ingestie minciuni.

Dacă nivelul este disponibil mai târziu de 8 ore după ingestie sau doze ingerate de> 250 mg/kg (sau> 100 mg/kg la pacienții cu risc crescut) sau doză supraterapeutică, este inițiat întotdeauna un regim ACC.
Aceasta este prelungită (150 mg/kg greutate corporală ACC în 1,5 litri G5% în 24 de ore) dacă schema ACC a fost pornită> 12 ore după ingestie, nivelul inițial a fost> 500 mg/l, nivelul după 20 ore > 30 mg/l sau valorile ficatului sunt deja crescute. În ultimul caz, ACC se administrează până când valorile hepatice au scăzut semnificativ.
Dacă luați paracetamol înainte de 36 de ore și dacă ALT este normal (ALT 4

MdCalc oferă un calculator pentru calcularea dozei schemei ACC cu recomandările SUA rezumate și normograma gratuită aici [https://www.mdcalc.com/acetaminophen-overdose-nac-dosing].

Dacă apare insuficiență hepatică fulminantă, de exemplu, dacă terapia cu ACC este inițiată prea târziu, transplantul hepatic este singura metodă de evitare a morții pacientului. Deoarece acest lucru este extrem de rar, nu intrăm în indicații mai detaliat, dar vă recomandăm să contactați centrul de transplant local cât mai curând posibil.

rezumat