Peptidele D-enantiomerice ar putea reprezenta o nouă cale terapeutică în
Amandine Hippolyte 1 * și Laurence Vernis 2 **
1 M1 Health Biology, Universitatea Paris-Saclay, 91405 Orsay, Franța
2 Institut Curie, PSL Research University, CNRS UMR3348, University Paris-Sud, University Paris-Saclay, 91400 Orsay, France
Pentru al patrulea an, în cadrul modulului didactic „Fiziopatologia semnalizării” oferit de Universitatea Paris-sud, studenții Masterului „Biologie și sănătate” al Universității Paris-Saclay s-au confruntat cu scrierea. . Aceștia au selectat 15 articole științifice recente în domeniul semnalizării celulare, prezentând rezultate originale, prin diferite abordări experimentale, pe teme variind de la relații gazdă-agent patogen până la inovații terapeutice, inclusiv semnalizare hepatică și metabolism. După munca pregătitoare desfășurată cu echipa didactică, studenții au organizat în perechi, apoi au elaborat, ghidat de cercetători, o Știre care evidențiază rezultatele majore și originalitatea articolului studiat. Ei au apreciat foarte mult această inițiere în a scrie articole științifice și, după cum veți citi, sunt implicați cu entuziasm în această lucrare! Două dintre aceste știri sunt publicate în acest număr, celelalte vor fi în edițiile viitoare.
Echipa educațională
Karim Benihoud (profesor, Universitatea Paris-Sud)
Sophie Dupré (lector, Universitatea Paris-Sud)
Boris Julien (lector, Universitatea Paris-Sud)
Philippe Robin (lector, Universitatea Paris-Sud)
Hervé Le Stunff (profesor, Universitatea Paris-Sud) [email protected]
Serial coordonat de Sophie Sibéril.
Semnalizarea toxică și rolul peptidelor D-enantiomerice
Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă care determină pierderea progresivă și ireversibilă a funcțiilor cognitive ale individului (memorie, limbaj, raționament etc.). La nivel celular, se caracterizează prin formarea de agregate peptidice beta-amiloide în oligomeri solubili sau fibrile insolubile și prin prezența de încurcături neurofibrilare ale proteinei Tau.
Reprezentarea schematică a semnalizării toxice indusă de interacțiunea dintre oligomerul A-beta și PrP din celulă. În partea stângă a figurii, în absența tratamentului, interacțiunea oligomerului A-beta1-42 cu proteina prionică PrP duce la semnalizare toxică în celulă. Activarea kinazei Fyn de către mGluR5 activat (receptor metabotrop de glutamat de tip 5) are ca rezultat 1- hiperfosforilarea proteinei Tau, ducând la formarea de încurcături Tau, caracteristice bolii Alzheimer și sensibilizarea sinapselor la excitotoxicitatea indusă de glutamat, ducând la afectarea neuronală și 2- fosforilarea receptorului NMDA (NU-metil-D-aspartat) care este apoi delocalizat de la membrana neuronului, pierzându-și capacitatea de semnalizare și rolul său în memorie și plasticitatea sinaptică. În partea dreaptă a figurii, peptida RD2D3 interacționează cu oligomerul A-beta1-42. Această interacțiune perturbă legarea PrP - A-beta1-42 și ajută la prevenirea semnalizării toxice.
S-a sugerat că peptidele D-enantiomerice pot elimina oligomerii A-beta [6-11]. Aceste peptide sunt mai rezistente la degradare decât peptidele naturale în configurația L și, prin urmare, au un timp de înjumătățire mai lung, ceea ce le face deosebit de potrivite pentru utilizare terapeutică.
Peptida RD2D3 este un heterodimer liniar care a fost creat prin combinația compușilor D3 și RD2 de la capăt la cap [11]. D3, care este principalul compus dintre peptidele D-enantiomerice, permite conversia speciilor toxice A-beta în specii netoxice prin formarea unor grupuri mari de peptide A-beta care nu mai posedă proprietățile clasicului A-beta structuri (fibrile, particule sferice) [6, 9]. Administrarea sa induce o reducere a numărului de plăci amiloide [6] și o îmbunătățire a cunoașterii [9] într-un model de șoarece cu AD. RD2 este un derivat al D3 care prezintă o capacitate îmbunătățită de interacțiune cu oligomerul A-beta.
Studiul realizat de Nadine S. Rösener și colaboratorii săi a urmărit să analizeze capacitatea peptidelor D-enantiomerice de a inhiba interacțiunea dintre oligomerii A-beta și PrP și efectul terapeutic al acestor peptide. Pentru aceasta, interacțiunea dintre oligomerul A-beta1-42 (oligomerul A-beta de 42 de aminoacizi, caracteristicile AD) utilizate de autori și proteina PrP a fost caracterizată în detaliu, apoi peptida RD2D3 a fost testată pentru capacitatea sa de a interferează cu această interacțiune și reduce degenerescența neuronală în AD [12].
Caracterizarea interacțiunii oligomerului A-beta1-42 - PrP
Pentru acest studiu, au fost utilizate patru construcții de proteine prionice recombinante umane (huPrP): proteina huPrP completă (23-230), proteina huPrP trunchiată (23-144) având doar partea N-terminală și proteinele huPrP trunchiate. (90 -230) și huPrP (121-230) după ce au pierdut unele reziduuri ale părții N-terminale. Cercetătorii au folosit diferite metode pentru a caracteriza complexele dintre oligomerul A-beta1-42 și diferitele forme de huPrP: au folosit mai întâi cromatografia cu gradient de densitate (DGC) pentru a separa mai multe fracții în funcție de greutatea lor moleculară. Fracțiile colectate au fost analizate în gel de electroforeză (SDS-PAGE) pentru a le evalua puritatea. De asemenea, au efectuat o analiză prin metoda HPLC (cromatografie lichidă de înaltă performanță) în fază inversă, permițând în special cuantificarea moleculelor prezente în fiecare fracție.