Pneumologie Tratamentul fibrozei pulmonare idiopatice o speranță după deziluzie -

rezumat

Fibroza pulmonară idiopatică este o boală cu prognostic slab. Tratamentul clasic constă într-o combinație de prednison și un citotoxic. Interferonul gamma in vitro inhibă proliferarea fibroblastelor. În ciuda rezultatelor pozitive ale unui studiu pilot, un studiu randomizat dublu-orb nu a reușit să demonstreze un efect benefic la acești pacienți. În plus, multe argumente militează pentru un dezechilibru al echilibrului oxidant-antioxidant în această boală. Într-un alt studiu randomizat, N-acetilcisteina (NAC), administrată pe cale orală la doze mari (1800 mg/zi), pe lângă tratamentul cu prednison și azatioprină, crește capacitatea vitală cu 8% și 24% difuzie de CO comparativ cu martorii. Prin urmare, NAC apare aici ca un adjuvant terapeutic util.

pneumologie

Termenul de boli pulmonare interstițiale, în engleză Boli pulmonare interstițiale, grupează multe patologii acute și cronice ale plămânului caracterizate prin diferite grade de inflamație și fibroză. Dintre acestea, fibroza pulmonară idiopatică (IPF), în engleză Fibroza pulmonară idiopatică, numită și alveolită fibroasă criptogenă, este recunoscută în prezent ca o entitate nosologică distinctă. În ciuda numeroaselor progrese în înțelegerea mecanismelor patogene ale acestor boli, diagnosticul și managementul pacienților cu FPI continuă să pună provocări majore. IPF este o boală cu prognostic slab, cu o supraviețuire medie de 2-3 ani de la momentul diagnosticului. IPF se prezintă inițial într-o formă insidioasă și suferă un curs cronic progresiv, fără remisie spontană. 1 Prevalența sa este de 13-20 la 100.000 de locuitori. În 2002, cele mai mari două societăți de pneumologie (American Thoracic Society/European Respiratory Society) au publicat un consens 2 care definește cu precizie IPF în raport cu alte boli pulmonare interstițiale idiopatice.

IPF are particularitatea de a fi limitat la plămâni și se caracterizează histologic printr-o imagine a pneumoniei interstițiale obișnuite (Pneumonie interstițială uzuală, UIP). Diagnosticul este confirmat prin biopsie chirurgicală și se bazează pe următoarele criterii:

1. excluderea altor cauze ale patologiei interstițiale (toxicitatea medicamentului, expunerea la mediu, bolile vasculare ale colagenului);

2. insuficiență funcțională pulmonară cu restricție de volum și reducere a transferurilor de gaze;

3. Anomalii radiologice compatibile la tomografia computerizată de înaltă rezoluție.

Biopsiile transbronșice obținute prin bronhofibroscopie sunt prea mici pentru a permite un diagnostic cu o fiabilitate suficientă. Consensul 2 admite, totuși, că se poate face un diagnostic de IPF probabil în fața unei imagini de scanare CT caracteristică de înaltă rezoluție asociată cu o distribuție celulară sugestivă în timpul analizei spălării bronhopulmonare. Respectarea strictă a acestor criterii de diagnostic este foarte importantă, deoarece boala pulmonară interstițială idiopatică, alta decât FPI, are un prognostic diferit și adesea răspunde mai bine la terapia imunosupresoare.

Fibroza pulmonară idiopatică are ca rezultat un proces inflamator progresiv cu acumulare de celule inflamatorii (în principal macrofage și neutrofile), modificări structurale, reparații post-leziune și fibroză. 3

Tratamentul IPF se bazează pe conceptul că deteriorarea parenchimului pulmonar este cauzată de inflamație urmată de un proces anormal de fibroză. 1 Chiar dacă mecanismele patogene inventariate sugerează multe puncte teoretice pentru intervențiile terapeutice, panoplia disponibilă este practic limitată la medicamente antiinflamatoare. 4 Nu avem date care să confirme faptul că medicamentele disponibile în prezent sunt capabile să reducă fibroza. 5

Opțiunile de tratament, cel mai ușor în combinație, includ corticosteroizi, 6 agenți imunosupresori/citotoxici (cum ar fi azatioprina și ciclofosfamida) 7 și, eventual, agenți considerați antifibrotici precum colchicina 8 sau D -penicilamina. 9 Trebuie remarcat faptul că populațiile de pacienți supuși studiilor clinice sunt adesea eterogene sau pur și simplu diferite între ele, ceea ce face dificile comparațiile dintre ele. 10 În general, studiile clinice arată că o abordare unilaterală care abordează doar procesul inflamator nu îmbunătățește prognosticul IPF.

Interferon gamma: un antifibrotic ?

Prin urmare, într-un context destul de deprimant din punct de vedere terapeutic, un „studiu preliminar” a apărut în 1999 în New England Journal of Medicine, sugerând că tratamentul cu interferon gamma ar putea duce la o îmbunătățire substanțială a funcțiilor pulmonare la pacienți. IPF. 11 Studiul, efectuat într-un departament de pneumologie austriac din Viena, a implicat optsprezece pacienți, dintre care jumătate au fost randomizați pentru a primi 3 x 200 mg de gamma interferon sc pe săptămână în combinație cu 7,5 mg de prednisolon pe săptămână. jumătate au primit prednisolon singură la doze ajustate în funcție de evoluția bolii. După un an de tratament, grupul cu interferon a prezentat în medie o îmbunătățire de peste 10 mmHg în PaO2 (1,3 kPa), precum și o îmbunătățire semnificativă a volumelor pulmonare, în timp ce grupul de control nu a prezentat nicio modificare sau chiar o ușoară deteriorare.

Alegerea interferonului gamma a fost absolut rațională: numeroase studii au arătat capacitatea sa in vitro de a inhiba proliferarea fibroblastelor și capacitatea acestora de a sintetiza colagenul. Interferonul gamma desfășoară această acțiune inhibând în special TGF-beta (factor de creștere transformant beta) care apare ca o citokină importantă în fenomenele de fibroză. Din punct de vedere fiziopatologic, IPF apare în prezent mai mult ca un răspuns inadecvat al organismului la o leziune de origine nedeterminată, un răspuns caracterizat prin remodelare excesivă și cicatrici, mai degrabă decât ca un fenomen inflamator obișnuit. Astfel, afluxul de macrofage, neutrofile și eozinofile în plămânul afectat de IPF nu ar fi mai mult decât un epifenomen, ceea ce ar explica incapacitatea corticosteroizilor de a influența evoluția bolii.

Rezultatele unui studiu randomizat, dublu-orb

În paralel cu acest studiu, un grup de 32 de pacienți randomizați la 17 pe interferon și 15 pe placebo au suferit biopsii transbronșice înainte și după șase luni de tratament. 13 Măsurarea ARN-ului mesager pe țesutul pulmonar astfel obținută prin aceste biopsii nu a făcut posibilă demonstrarea unei scăderi a transcrierii TGF-beta în grupul interferon, așa cum ne-am fi dorit să vedem conform conceptului patogen discutat de mai sus. Cu toate acestea, expresia altor citokine pare a fi modificată prin tratamentul din aceste biopsii. Interferonul gamma fiind mai presus de toate un factor de apărare împotriva infecțiilor, ne-am putea imagina că efectul posibil asupra supraviețuirii s-ar referi mai degrabă la prevenirea anumitor infecții decât la o inhibare a procesului de fibroză.