RAGE - Secretul îmbătrânirii - sfaturi de sănătate UGB

Dr. sc. hum. Angelika Bierhaus

Medicii caută de secole cauzele bătrâneții și bolilor. Recent, a fost descoperit RAGE, un receptor care recunoaște moleculele care sunt mai frecvente în bolile cronice și cu îmbătrânirea. Noua „ipoteză RAGE” s-ar putea dovedi a fi cheia acestui secret.

În 1912, biochimistul francez Louis Maillard a investigat de ce laptele devine maro când arde când este gătit. Maillard a descris apoi un proces chimic complex în care moleculele de zahăr și proteine (proteine) reacționează între ele. Compușii cu lanț lung, așa-numiții produși finali de glicație, nu mai sunt degradabili. Reacția chimică, cunoscută sub numele de „reacția Maillard”, a avut o lungă existență umbroasă în cercetarea biomedicală și a fost luată în considerare doar în chimia alimentelor. Cu aproape 100 de ani în urmă, Maillard însuși cu greu bănuia că a descoperit un proces care acum este considerat o posibilă cauză a bolilor cronice.

Când zaharurile reacționează cu proteinele

Cercetătorii nu știu încă importanța proteinelor glicate care sunt ingerate cu alimente. Sunt fabricate ca produse prăjite din proteine și zaharuri. Aceste așa-numite produse Maillard apar, de exemplu, la carnea prăjită, la produsele de copt cu o crustă închisă la culoare sau la cartofii prăjiți. Ca aditiv, se găsesc sub formă de caramel în multe alimente procesate, cum ar fi sosurile maro, cola și berea de malț. Nu este încă clar dacă vârstele alimentare din alimente pot afecta sănătatea. Cu toate acestea, un studiu cu pacienți cu ficat oferă indicații inițiale că un aport crescut de produse Maillard ar putea juca un rol în dezvoltarea bolilor inflamatorii, cronice. Cercetări suplimentare privind influența proteinelor AGE din alimente sunt în prezent în curs. Printre altele, sunt examinate influența abstinenței alimentare (postul) și a diferitelor forme de dietă (dieta mediteraneană, „dieta occidentală”), precum și aportul definit de alimente fără vârstă și bogate în vârstă de vârstă.

Ceas chimic al corpului

Astăzi, pe baza unei serii de observații, AGE-urile sunt asociate cu numeroase procese naturale și patologice. Medicii au observat, de exemplu, că AGE apar mai frecvent la pacienții cu diabet zaharat, arterioscleroză, boala Crohn și colită, precum și uremie (otrăvire prin urină) și demență Alzheimer. În timpul procesului normal de îmbătrânire, crește și cantitatea de AGE în țesutul conjunctiv. Studiile efectuate pe diferite specii de mamifere au arătat că durata de viață a animalelor scade odată cu viteza de formare AGE. Cercetătorii au arătat că aportul limitat de alimente la rozătoare nu numai că a crescut speranța de viață, dar a redus și rata glicoxidării - adică formarea AGE-urilor. În ce măsură aceste observații asupra animalelor pot fi transferate oamenilor și ce consecințe vor avea acestea pentru recomandările nutriționale în viitor nu pot fi încă evaluate.

Formarea AGE pe liofilizați ai tendoanelor umane, care crește odată cu înaintarea în vârstă, este deosebit de impresionantă: în copilărie acestea sunt albe, în prima jumătate a vieții sunt galbene și la vârste înaintate sunt maronii - o consecință a reacției de bronzare descrisă de Maillard. Prin urmare, dezvoltarea lentă a AGE este considerată și ca „ceasul chimic” al corpului.

Depuneri în vasele de sânge

La început nu s-a înțeles dacă glicarea proteinelor și a altor molecule este doar un fel de marcare pentru componentele celulare vechi, care nu mai sunt funcționale, care ar trebui să fie accesibile pentru descompunerea prin macrofage (celule scavenger). De asemenea, nu a fost clar dacă proteinele glicate sunt capabile să influențeze procesele de îmbătrânire și boală. Deoarece nu există nicio posibilitate endogenă de a inversa formarea AGE în afară de descompunerea de către macrofage, reacția de glicație schimbă permanent molecula afectată. Proteinele care au fost glicate nu își mai pot îndeplini sarcinile normale în organism, deoarece reacția de bronzare le leagă de o rețea larg ramificată. Proteinele reticulate și voluminoase se depun cu ușurință în vasele de sânge și pot astfel favoriza formarea depozitelor la scară largă (plăci arteriosclerotice).

Vârstele provoacă stres permanent pentru celulă

Primele succese în experimentele pe animale

Oamenii de știință au încercat să-și confirme tezele în modele animale. Pentru a face acest lucru, au produs o moleculă RAGE care leagă proteinele AGE, dar nu este ancorată la suprafața celulei. Această „RAGE solubilă” interceptează vârstele înainte de a se putea lega de receptorii de pe celulă. Sănătatea șoarecilor care suferă de diabet zaharat, arterioscleroză, demență Alzheimer, boala Crohn și alte boli inflamatorii cronice s-au îmbunătățit semnificativ atunci când li s-a administrat RAGE solubil.

Pentru a clarifica mai clar aceste relații, grupul nostru de lucru din jurul prof. Peter P. Nawroth, împreună cu oamenii de știință de la Centrul German de Cercetare a Cancerului (DKFZ), au crescut așa-numiții șoareci knock-out RAGE. Acești șoareci nu au informațiile genetice necesare pentru a construi molecule RAGE. Șoarecii knock-out RAGE dezvoltă diabet, dar par a fi mai bine protejați de efectele pe termen lung, cum ar fi afectarea nervilor și a rinichilor. AGE-urile și alți compuși care se leagă de receptorul RAGE provoacă, de asemenea, doar o reacție inflamatorie în intestinele șoarecilor care au RAGE - dar nu și la șoarecii knock-out RAGE. În cele din urmă, există indicații inițiale că șoarecii cărora le lipsește RAGE rămân mai slabi odată cu vârsta și, de asemenea, îmbătrânesc decât șoarecii care posedă RAGE. Noi studii arată, de asemenea, o influență a RAGE asupra reacțiilor de apărare ale sistemului imunitar. Șoarecii lipsiți de receptor supraviețuiesc otrăvirii cu sânge (sepsis) semnificativ mai des decât șoarecii cu RAGE. Aceste experimente demonstrează pentru prima dată că RAGE joacă de fapt un rol central în diferite boli.

Medicamente anti-îmbătrânire

Funcția exactă a RAGE atât în organismele sănătoase, cât și în cele bolnave nu este încă cunoscută. Totuși, într-o zi, poate fi posibil să se dezvolte medicamente care pot dezactiva parțial sau chiar complet mesajele dependente de RAGE la pacienții cu boli cronice inflamatorii și legate de vârstă. Până în prezent s-a dovedit că factorul de transcripție NF-kB activat prin RAGE este crescut și permanent activ în celulele sanguine ale pacienților cu diabet zaharat și în intestinele pacienților cu boli inflamatorii intestinale. Nu a fost descris încă niciun pacient care să lipsească complet de la RAGE. Pe de altă parte, în ultimii ani au fost identificați unii pacienți ale căror informații genetice s-au schimbat în așa fel încât legarea liganzilor RAGE la receptorul lor este crescută. Un studiu clinic inițial arată că pacienții cu această modificare genetică specială sunt mai predispuși să dezvolte artrită reumatoidă. Rezultatele susțin ipoteza că RAGE joacă un rol central în dezvoltarea bolilor cronice. În același timp, ei arată clar că mai este un drum lung de parcurs înainte ca cunoștințele acumulate în modelul animal să fie transferate la clinică.

Stilul de viață influențează răspunsurile inflamatorii

Diverse serii de teste documentează că este posibil să se controleze activarea excesivă a NF-kB în celule cauzată de AGE-uri cu medicamente. În mod surprinzător, studii ulterioare au arătat că nu numai medicamentele, ci și relaxarea, bunăstarea și satisfacția sau un pahar de vin roșu produs de acupunctură reduc stresul celulei. Pe de altă parte, stresul psihologic crescut și un stil de viață nesănătos cresc activitatea NF-kB. Studii mai recente efectuate de grupul nostru de lucru de la Spitalul Universitar din Heidelberg au reușit să demonstreze în mod impresionant că chiar și stresul psihologic pe termen scurt este suficient pentru a declanșa cascade de semnal celular, ceea ce duce în cele din urmă la activarea NF-kB și ulterior la un răspuns inflamator al celulei. Prin urmare, stresul mental ar putea fi un factor de risc subestimat anterior, în special la pacienții cu boli cronice precum diabetul zaharat. Prin urmare, în următorii câțiva ani, grupul nostru de lucru va efectua un studiu prospectiv pentru a investiga dacă este posibilă reducerea activării NF-kB prin îngrijire psihoterapeutică și, prin urmare, reducerea complicațiilor tardive la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Multe studii sunt încă în desfășurare

Importanța deosebită a acestor studii este, de asemenea, evidențiată de faptul că noile studii sugerează o posibilă legătură între activarea celulelor mediată de RAGE și sensibilitatea redusă la insulină la diabeticii de tip 2. Semnalele transmise de RAGE nu ajung întotdeauna doar la receptorul real NF-kB. De asemenea, acestea pot restricționa funcția receptorilor de insulină asupra celulelor, care trimit sarcina absorbției și utilizării zahărului în interiorul celulei. Drept urmare, celulele nu răspund la insulină și zaharurile ingerate din alimente nu sunt procesate chiar dacă insulina este prezentă. Această afecțiune este cunoscută sub denumirea de "rezistență la insulină". În cazul rezistenței la insulină, țesuturile individuale pot iniția un program de urgență și pot converti zahărul chiar și fără insulină. La fel ca majoritatea programelor de urgență ale celulei, totuși, această măsură este însoțită și de eliberarea de radicali de oxigen, care, la rândul lor, activează factorul de transcripție NF-kB și măresc în plus formarea AGE. Prin urmare, o reducere a activării NF-kB indusă de stres la diabetici ar putea provoca, de asemenea, o activare redusă a axei AGE-RAGE-NF-kB.

Cercetarea nu se referă doar la droguri

Scopul muncii noastre nu este doar să înțelegem mai bine RAGE pentru a dezvolta medicamente cu care pot fi tratate bolile cronice inflamatorii și legate de vârstă. De asemenea, este important să se investigheze modul în care obiceiurile schimbate pot fi utilizate pentru a evita activarea relevantă a bolii a lanțului de reacție RAGE.

Sursa: Bierhaus, A. UGB-Forum 6/04, pp. 296-299