Rămâne și alterarea mecanosensibilității vaginului gastric la obezitatea legată de dietă

subiecte

abstract

Context și obiective:

Aferentele vagilor gastrice transmit semnale de sațietate ca răspuns la stimulii mecanici. Sensibilitatea acestor aferente este redusă la obezitatea legată de dietă. Leptina secretată de celulele epiteliale gastrice potențează răspunsul aferentelor vagale la stimulii mecanici la șoarecii slabi, dar are un efect inhibitor asupra șoarecilor obezi induși cu dietă bogată în grăsimi (HFD). Am vrut să aflăm dacă modificările funcției aferente vagale și răspunsul la leptină la obezitate sunt reversibile prin reîntoarcerea șoarecilor obezi care consumă HFD la dieta standard de laborator Chow (SLD).

Metode:

Șoarecii C57BL/6 femele în vârstă de opt săptămâni au primit fie un SLD (N = 20), fie un HFD (N = 20) timp de 24 de săptămâni. Un al treilea grup a primit HFD timp de 12 săptămâni și apoi SLD pentru încă 12 săptămâni (RFD, N = 18). Pentru a determina mecanosensibilitatea aferenților vagi gastrici, s-a folosit un preparat in vitro pentru aferenții vagi gastroesofagieni și a fost investigat efectul modulator al leptinei (0,1-10 nM). Urmărirea retrogradă și RT-PCR cantitativă au fost utilizate pentru a determina expresia ARN-ului messenger al receptorului leptinei (LepR) (ARNm) în întreaga nodoză și în corpurile celulare gastrice specifice.

Rezultate:

După 24 de săptămâni, atât șoarecii HFD, cât și șoarecii RFD au avut o greutate corporală mai mare, o masă mai mare de grăsime gonadală, leptină plasmatică, insulină plasmatică și cheltuială energetică mai mare decât șoarecii SLD. Șoarecii HFD și RFD au scăzut mecanosensibilitatea receptorilor de tensiune și leptina a inhibat în continuare răspunsurile la tensiune la șoarecii HFD, RFD, dar nu și la SLD. Receptorii mucoasei de la șoareci SLD și RFD au fost potențați de leptină, efect care nu a fost observat la șoarecii HFD. Expresia LepR a fost neschimbată în întreaga nodoză, dar a scăzut în aferențele mucoasei șoarecilor HFD și RFD.

Concluzie:

Tulburarea funcției aferente vagale a stomacului de obezitatea indusă de HFD este reversibilă doar parțial prin modificări dietetice, care este un mecanism potențial care împiedică menținerea pierderii în greutate.

introducere

Experiența majorității persoanelor obeze arată că, după pierderea în greutate indusă de dietă, vor reveni la greutatea anterioară în cel puțin doi ani. 1, 2, 3, 4 Există indicații atât din studiile efectuate pe animale 5, cât și din studiile efectuate la om 6 că masa grasă poate crește până la o limită superioară probabil stabilită genetic. La un moment dat de-a lungul acestui traseu, masa de grăsime atinsă este apărată în așa fel încât, dacă o pierde, se activează mecanisme care să asigure refacerea acesteia. S-a sugerat că mecanismul responsabil pentru această apărare a grăsimii corporale este mediat de modificări prelungite ale nivelurilor hormonilor gastrointestinali care reglează pofta de mâncare, despre care se știe că sunt modificați după pierderea în greutate și favorizează creșterea în greutate. Al 7-lea

Semnalele mediate neurologic din tractul gastro-intestinal joacă un rol în reglarea aportului alimentar. 8, 9, 10 De exemplu, percepția cognitivă a plenitudinii după masă depinde de două mecanisme mediate vagal. O modalitate se bazează pe prezența nutrienților care declanșează secrețiile endocrine și paracrine ale stomacului și ale hormonului intestinului subțire. 11, 12 Cealaltă cale este printr-o expansiune mecanică a stomacului, care, în legătură cu semnalele nutritive din intestinul subțire, poate produce o senzație de sațietate. 13, 14 Două clase de mecanoreceptoare aferente vagale au fost identificate în stomac. 15 Primii sunt receptori de tensiune, care răspund la expansiunea și contracția stomacului. A doua clasă sunt receptorii mucoasei, care sunt localizați în apropierea lumenului, răspund la contactul particulelor alimentare cu membrana mucoasă și se spune că sunt implicați în controlul funcțiilor motorii gastrice. 15, 16, 17, 18 Până în prezent, s-a demonstrat că obezitatea indusă de dietă scade capacitatea aferenților vaginali gastrici și intestinali de a răspunde la întindere. 19, 20

Rezultate

Modificări legate de dietă ale greutății șoarecilor, ale grăsimii, ale aportului de alimente și ale peptidelor plasmatice

Șoarecii HFD au câștigat mai multă greutate decât șoarecii SLD și RFD (Fig. 1a, ambii P

Modificări dependente de dietă în greutatea șoarecilor și consumul de alimente. ( A ) A urmat creșterea în greutate la șoareci cărora li s-a administrat fie o dietă alimentară (SLD, N = 16) (•) timp de 24 de săptămâni, o dietă bogată în grăsimi (HFD, N = 16) (▪), fie HFD timp de 12 săptămâni de 12 săptămâni pe o dietă Chow (RFD, N = 14) (O). Feed mediu ( ) și consumul de energie ( c ) pe șoarece și zi în perioada de 24 de săptămâni • SLD, N = 4, ▪ HFD, N = 4 și ○ RFD, N = 4, * P # P † P −1, P −1, P −1). Conținutul de ARNm de leptină al grăsimii gonadale a fost mai mare la șoarecii HFD decât la șoarecii SLD și RFD (2c, ambii P 2 = 0,59, P 2 = 0,65, P -1 P -1 P - 1).

Modificări ale parametrilor corpului mouse-ului dependenți de dietă. Greutatea depozitului de grăsime gonadică ( A ), Leptina plasmatică ( ), Conținutul de ARNm de leptină al grăsimii gonadale ( c ), Nivelul glicemiei ( d ), Insulină plasmatică ( e ) de șoareci SLD, HFD și RFD la sfârșitul secolului 24 - dietă săptămânală. * P # P † P 0, 05). Nu a existat nicio diferență în răspunsul la accidente vasculare cerebrale mucoase de către receptorii mucoasei între oricare dintre grupurile de șoareci (3b, P> 0,05).

Suprimarea selectivă a mecanosensibilității receptorului de tensiune gastrică de către o dietă bogată în grăsimi este menținută după hrănirea prin dieta Chow. Funcțiile de răspuns la stimulare ale tensiunii sensibile ( A ) și mucoasa ( ) Aferente vagale gastrice de la șoareci expuși SLD (•, A: n = 16 : n = 18), un HFD (▪, A: n = 25 ) a fost administrat: n = 29) sau RFD (o A: n = 18, : n = 22). * P # P 0, 05). La șoarecii RFD, leptina a crescut sensibilitatea mecanică a receptorilor mucoasei (4c și g, P

Sensibilitatea receptorului mucoasei la leptină este restabilită parțial atunci când se recurge la o dietă chow. Răspunsurile receptorilor mucoasei gastrice la mângâierea cu fire calibrate von Frey (10-1000 mg) în absența (•) și prezența leptinei 0, 1 (○), 1 (□) și 10 nM (Δ) de șoareci care au fost fie au fost hrăniți cu un SLD timp de 24 de săptămâni ( A, N = 8), HFD timp de 24 de săptămâni ( , N = 9) sau un HFD timp de 12 săptămâni, urmat de 12 săptămâni SLD ( c, N = 6). * P # P † P 0, 05), dar a cauzat o scădere a HFD (Figurile 5b și f, P

Inhibarea receptorului de tensiune de către leptină este redusă prin alimentarea ulterioară a alimentelor. Răspunsurile receptorilor de tensiune gastrică la întinderea circulară (1-5 g) în absența (•) și prezența leptinei 0, 1 (O), 1 (D) și 10 nM (Δ) la șoareci hrăniți SLD timp de 24 de săptămâni ( A, N = 8), HFD timp de 24 de săptămâni ( , N = 9) sau un HFD timp de 12 săptămâni, urmat de 12 săptămâni SLD ( c, N = 10). * P # P † P 0, 05). Cu toate acestea, atunci când expresia mRNA LepR a fost cuantificată în mod specific în aferențele mucoasei, a existat o reducere de 99% a mRNA LepR la șoarecii HFD comparativ cu șoarecii SLD (6b, P.

Similar efectului leptinei asupra receptorilor mucoși, șoarecii RFD au arătat o restaurare parțială a efectului leptinei asupra receptorilor de tensiune asupra fenotipului slab. Am arătat anterior că expresia LepR la aferenții gastrici-mușchi-vagi este neschimbată la șoarecii obezi; 28 Cu toate acestea, modificări ale nivelurilor de proteine LepR au fost observate în celulele Caco-2 cultivate atunci când nu au existat modificări ale ARNm 38 și rămâne de stabilit dacă o astfel de modificare a proteinei LepR este prezentă în aceste aferente. Alternativ, capacitatea leptinei de a activa o proteină de semnalizare în aval se poate modifica. S-a propus deja activarea canalului de potasiu activat cu calciu cu conductivitate ridicată. 28

S-a demonstrat la om că, după scăderea în greutate legată de dietă, peptidele intestinale sunt modificate persistent pe o perioadă mai lungă de timp, cu niveluri crescute de peptidă orexigenă grelină și niveluri scăzute ale peptidelor anorexice colecistokinină, peptida 1 de tip glucagon și peptida YY prezentă 1 an mai târziu. 7 Lipsa adaptării receptorilor la tensiunea stomacală la revenirea la o dietă normală ar putea, prin urmare, agrava situația și ar putea face dificilă slăbirea. Dacă scăderea mecanosensibilității receptorilor de tensiune gastrică este, de asemenea, parte a mecanismului care favorizează creșterea în greutate după scăderea în greutate legată de dietă la persoanele obeze și în ce măsură eficacitatea remarcabilă a intervenției chirurgicale a obezității, chiar și la pacienții cu obezitate hipotalamică, depinde de 39, 40. Eludarea acestei scăderi trebuie să fie încă de stabilit. Cu toate acestea, obezitatea indusă de HFD la șoareci imită patogeneza obezității umane mai aproape decât modelele transgenice și, ca atare, oferă un instrument puternic pentru cercetarea obezității. 41

În concluzie, am constatat că modificările efectelor de modulare aferente vagale ale leptinei nu sunt complet reversibile atunci când șoarecii obezi sunt repuși pe o dietă standard Chow pentru o perioadă de 12 săptămâni. În plus, acestea continuă să arate un răspuns scăzut la întindere, ceea ce poate sugera un mecanism care promovează supraalimentarea pentru a menține starea de obezitate și, astfel, pentru a combate pierderea în greutate. Sunt necesare studii suplimentare, inclusiv cursuri de durată mai lungă și experimente de hrănire în perechi, pentru a determina dacă modificările observate se datorează conținutului de macronutrienți al dietei, inducerea obezității sau o combinație a celor două, precum și momentul apariției bolii, ireversibilitate și reversibilitate potențială. peste orar.

Contribuțiile autorului

SJK a fost responsabil pentru efectuarea experimentelor electrofiziologice, testele ELISA și scrierea manuscrisului. TAO'D a monitorizat greutatea și aportul alimentar al șoarecilor. CLF a efectuat experimentele QRT-PCR. HL a efectuat urmărirea retrogradă. GAW a oferit contribuții intelectuale la proiectarea și interpretarea experimentelor și a ajutat la pregătirea manuscrisului. AJP a colectat și prelucrat probele de țesut, a ajutat la proiectarea experimentelor și a contribuit la crearea manuscrisului.