Receptorii purinergici și medicinescențele fibrozei hepatice
Amelle Chouiter 1 *, Abdel-Rafik Dali 2 ** și Olivier Dellis 3 ***
1 M1 Biology-Health and Magistère de Biologie, Université Paris-Saclay, 91405 Orsay, Franța.
2 M1 Biologie-Sănătate, Universitatea Paris-Saclay, 91405 Orsay, Franța.
3 Inserm U1174, Univ. Paris Sud, Universitatea Paris Saclay, 91405 Orsay, Franța.
Pentru al cincilea an, în cadrul modulului didactic „Fiziopatologia semnalizării” oferit de Universitatea din Paris-sud, studenții masteratului în „Biologie și sănătate” al Universității din Paris-Saclay s-au confruntat cu scrierea. . Ei au selectat aproximativ cincisprezece articole științifice recente în domeniul semnalizării celulare, prezentând rezultate originale, prin intermediul diverse abordări experimentale, pe teme variind de la relații gazdă-agent patogen la inovații terapeutice, inclusiv semnalizare hepatică și metabolism. După munca pregătitoare desfășurată cu echipa didactică, studenții au organizat în perechi, apoi au elaborat, ghidat de cercetători, o Știre care evidențiază rezultatele majore și originalitatea articolului studiat. Ei au apreciat foarte mult această inițiere în a scrie articole științifice și, după cum veți citi, sunt implicați cu entuziasm în această lucrare! Trei dintre aceste știri sunt publicate în acest număr, celelalte vor fi în numerele viitoare.
Știri științifice văzute de studenții Masterului în biologie a sănătății, modulul de fiziopatologie a semnalizării, Université Paris-Saclay
Echipa educațională
Karim Benihoud (profesor, Universitatea Paris-Sud)
Sophie Dupré (lector, Universitatea Paris-Sud)
Boris Julien (lector, Universitatea Paris-Sud)
Philippe Robin (lector, Universitatea Paris-Sud)
Hervé Le Stunff (profesor, Universitatea Paris-Sud)
Serial coordonat de Sophie Sibéril.
În ciuda capacității foarte mari de regenerare a ficatului, funcția hepatică este degradată în timpul apariției fibrozei după leziuni cronice. Această fibroză se caracterizează printr-o acumulare de matrice extracelulară (ECM) care este secretată de miofibroblaste hepatice [1] rezultate din diferențierea, indusă de leziune, a celulelor stelate hepatice și/sau a fibroblastelor hepatice [2]. Remodelarea ECM de către miofibroblaste se bazează pe interacțiuni intercelulare, dar și pe secreția de citokine, factori de creștere [3] și molecule periculoase, numite DAMP (model molecular asociat pericolului), cum ar fi ATP care este eliberat de celule în timpul apoptozei sau sub stres. Două tipuri de receptori ATP coexistă în ficat, cu diferențe în expresia diferitelor izoforme în funcție de tipul celulei. Distingem astfel receptorii P2X, care sunt canale ionice activate direct de ATP (dintre aceștia, P2X4 și P2X7 sunt cei mai exprimați) și receptorii P2Y care sunt receptori metabotropi cuplați la proteinele G [4].
În timp ce, după leziuni acute, este documentată repararea ficatului, prin procese dependente de ATP [4, 5], rolul receptorilor P2 în fibrogeneză, rezultat din leziunea cronică, a fost foarte puțin studiat.
Unele studii au demonstrat totuși, prin invalidare genică sau farmacologică, că receptorul P2X7 a fost implicat, conform unor mecanisme încă slab înțelese, în activarea și diferențierea celulelor hepatice stelate și a fibroblastelor portal în miofibroblaste. Studiile au relevat rolul acestui receptor în fibrogeneza indusă după ligarea căilor biliare [6] sau după tratamentul cu tetraclorură de carbon (CCl4) [7, 8].
Cu toate acestea, rolul P2X4 în fibrogeneza hepatică nu a fost încă studiat în aceste modele de leziuni hepatice. Anterior, echipa condusă de T. Tordjmann a demonstrat o expresie puternică a P2X4 în țesutul hepatic și și-a descris rolul în reglarea secreției mediatorilor inflamației, a reorganizării citoscheletului și a formării depozitelor de colagen în situri extrahepatice [9]. Într-un articol recent, aceeași echipă a investigat, prin urmare, rolul receptorilor P2X4 în achiziționarea unui fenotip profibrogen, prin studierea funcțiilor miofibroblastelor [10].
Receptorul P2X4 are un efect profibrogen
La cincisprezece zile de la inducerea fibrozei hepatice, fie prin ligarea căilor biliare [11], fie prin aplicarea unei diete cu deficit de metionină și colină la șoareci [12], autorii au putut arăta că ficatul șoarecilor este deficient pentru P2X4 gena receptorului (șoarecii P2X4-KO) au exprimat mai puține transcripții de colagen comparativ cu cea a șoarecilor martor. Cu toate acestea, invalidarea P2X4 în același timp ducând la o scădere a expresiei P2X7, autorii au repetat aceleași experimente pe șoareci P2X7-KO. În acest caz, nu s-a observat nicio diferență în fenotip la șoarecii deficienți pentru acest receptor și care prezintă leziuni hepatice. Prin urmare, se pare că scăderea expresiei P2X7, observată la șoarecii P2X4-KO, nu este implicată în scăderea aspectului fenotipului profibrogen observat la șoarecii P2X4-KO. Utilizând biopsii hepatice de la pacienți, autorii au putut, de asemenea, să arate o supraexpresie a P2X4 în ficatul pacienților fibrotici. Aceste rezultate sugerează că exprimarea și activarea P2X4 joacă un rol important în dezvoltarea fibrozei hepatice.