Receptorul vitaminei D și polimorfismele receptorului de detectare a calciului și supraviețuirea cancerului de colon în

receptorul

  • subiecte
  • abstract
  • Fundal:
  • Metode:
  • Rezultate:
  • Concluzii:
  • Principal
  • materiale si metode
  • Populația de studiu
  • Evaluarea nutriției și colectarea informațiilor de bază
  • Rezultatele studiului
  • Genotipare și selecție SNP
  • analize statistice
  • Rezultate
  • Caracteristicile pacientului și predictori clinici
  • Asociația de VDR și CASR cu supraviețuirea pacienților cu CRC
  • Haplotipurile și supraviețuirea pacienților cu CRC
  • Interacțiuni gen-dietă
  • discuţie
  • Concluzii
  • Istoricul modificărilor
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere PDF
  • Informatii suplimentare

subiecte

Acest articol a fost actualizat

abstract

Fundal:

Nivelurile serice crescute de vitamina D și calciu au fost corelate cu un risc mai mic de a dezvolta cancer colorectal (CRC) și scăderea riscului de deces. Aceste asociații inverse pot fi mediate de receptorul vitaminei D (VDR) și receptorul de detectare a calciului (CASR). Am examinat variantele genetice în VDR și CASR pentru relevanța lor pentru prognosticul CRC.

Metode:

O cohortă bazată pe populație de 531 de pacienți cu CRC diagnosticați în Newfoundland și Labrador, Canada, din 1999 până în 2003, a fost examinată pentru mortalitate și reapariție prin cancer până în aprilie 2010. Probele de ADN germinal au fost genotipate cu cipul Illumina Omni-Quad 1 milion. Modele multivariate de Cox au evaluat polimorfisme cu nucleotide unice de 41 de zile și haplotipuri relative pe VDR și CASR pentru mortalitatea din toate cauzele (supraviețuirea globală, OS) și supraviețuirea fără boală (DFS).

Rezultate:

Asocieri la nivelul genelor au fost observate între VDR și DFS la pacienții cu cancer rectal (P = 0,037) și între CASR și OS la pacienții cu cancer de colon (P = 0,014). O analiză a haplotipului în cadrul blocurilor de legătură a CASR a indicat faptul că haplotipul GGGGGAC (rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) cu un OS scăzut al cancerului de colon (HR, 3, 15; 1, 66) este asociat. Interacțiuni posibile au fost observate în absorbția predictivă a calciului cu CASR R990G (P int = 0, 040) și haplotipul CASR GTGGGC pentru rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) Rs180275 au fost limitate la pacienții care au consumat calciu alimentar sub medie, deși rezultatele stratificate după corecție pentru teste multiple nu au fost semnificative statistic.

Concluzii:

Variațiile polimorfe ale VDR și CASR pot fi asociate cu supraviețuirea după un diagnostic de CRC.

Prin urmare, în această analiză am examinat ipoteza că variațiile genetice ale VDR sau CASR influențează supraviețuirea pacienților cu CRC, cu o posibilă modificare a efectului datorită aportului predictiv de vitamina D și calciu din dietă ca parte a unui studiu de cohortă bazat pe populație în Newfoundland. este posibil.

materiale si metode

Populația de studiu

Studiul a fost realizat ca parte a studiului NFCCS (Newfoundland Familial Colorectal Cancer Study) pentru a investiga influențele de mediu și genetice asupra riscului CRC și a rezultatelor supraviețuirii. Justificarea detaliată și metodologia NFCCS au fost descrise în altă parte (Green și colab., 2007; Woods și colab., 2010; Zhu și colab., 2014). Pe scurt, au fost recrutați cazuri confirmate histologic de CRC în provincia Newfoundland și Labrador diagnosticate între 1997 și 2003 la copii cu vârsta sub 75 de ani. Cei 531 de pacienți (201 femei și 330 de bărbați) înscriși în studiul actual au fost un subgrup de pacienți înscriși în NFCCS (n = 737) care au primit atât date despre rezultatul bolii, cât și un eșantion de ADN al liniei germinale. Au fost disponibile. S-a obținut consimțământul informat pentru toți participanții, iar studiul a fost realizat cu aprobarea Comitetului de etică al cercetării în domeniul sănătății al Universității Memorial din Newfoundland, în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki.

Evaluarea nutriției și colectarea informațiilor de bază

Informații detaliate despre demografie, rasă și etnie, comportamentul individual, istoricul medical, istoricul familial detaliat al cancerului, examinarea intestinală, precum și consumul de alcool și tutun au fost colectate folosind chestionare autoadministrate privind istoricul familial (FHQ) și chestionare despre istoricul personal (PHQ). Participanții au completat, de asemenea, un chestionar cu frecvență alimentară de 169 puncte (FFQ) la momentul înscrierii, care a analizat consumul de alimente în anul anterior diagnosticării. FFQ a fost autoadministrat și a fost semi-cantitativ, așa cum a fost validat anterior în populația din Newfoundland (Liu și colab., 2013). Aportul de nutrienți din alimente a fost calculat prin înmulțirea frecvenței consumului fiecărui aliment cu conținutul de nutrienți pe unitate medie (Sun și colab., 2011).

Rezultatele studiului

Participanții la studiu au fost examinați pentru recurență și mortalitate de la data diagnosticării cancerului până în aprilie 2010. A fost utilizată o combinație de sondaje active de urmărire (chestionare regulate de urmărire, de ex. FHQ) și legarea înregistrărilor cu certificatele de deces, rapoarte de patologie și protocoale de autopsie, note medicale și rapoarte chirurgicale. Datele suplimentare au fost furnizate de Dr. H. Bliss Murphy Cancer Care Foundation. Principalele rezultate ale acestui studiu au fost supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără boală (DFS). Evenimentul final pentru analiza sistemului de operare a fost decesul din toate cauzele și pentru analiza DFS, decesul din toate cauzele, recidiva CRC sau metastazare, oricare ar fi fost primul.

Genotipare și selecție SNP

Genotiparea probelor de ADN din sângele periferic a fost efectuată folosind cipul Illumina Human Omni-Quad Bead Chip, care la Centrillion Biosciences (SUA) conținea aproximativ 1,1 milioane de SNP-uri. Pentru controlul calității, ADN genomic din 200 de probe duplicat a fost trimis Dr. Stephen Gruber (Director al Centrului de Cancer Comprehensiv USC Norris, Los Angeles) a trimis pentru genotipare cu placa de matrice Affymetrix Axiom myDesign GW, care conține 1,3 milioane de sonde. SNP-uri cu o concordanță de genotip 2> 0,9; și cel puțin 50 de perechi de baze de SNP-uri vecine (de Bakker și colab., 2005). Regiunile analizate cuprindeau aproximativ 103 kb din gena CASR și 65 kb din gena VDR. Acest proces a identificat 24 de SNP-uri pentru VDR și 14 SNP-uri pentru CASR. De asemenea, am selectat patru SNP-uri extrem de interesante a priori care au fost raportate în studiile anterioare CRC, inclusiv VDR BsmI, CASR R990G, CASR rs1802757 și CASR A986S. Pentru toate genotipurile, frecvența apelurilor a fost> 99,5%, cu excepția unui SNP (VDR 2238135, 99,2%). Distribuția genotipurilor tuturor SNP-urilor examinate în acest studiu s-a potrivit proporțiilor Hardy-Weinberg, cu excepția VDR rs3847987 (P.

polimorfismele

Curbele globale de supraviețuire conform genotipului VDR rs1544410. Ajustat în funcție de vârstă la diagnostic, sex, rasă, stadiul diagnosticului, metoda de screening raportată, starea civilă și starea MSI.

Haplotipurile și supraviețuirea pacienților cu CRC

discuţie

În acest studiu, genele VDR și CASR au fost asociate la nivelul genelor cu DFS și, respectiv, OS al CRC. În special, polimorfismul VDR-BsmI a arătat o asociere ușor semnificativă cu sistemul de operare al pacienților cu CRC după ajustare pentru mai multe comparații. Analizele Haplotype au arătat că haplotipul blocului CASR 4 GGGGGAC, definit de rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-rs1801725-rs1042636-rs1802757, a fost asociat cu OS redus la pacienții cu cancer colorectal.

Deși nu este clar de ce variația CASR este legată doar de supraviețuirea la pacienții cu cancer de colon și nu la pacienții cu cancer rectal, diferența de structură și compoziție celulară a epiteliului de suprafață dintre intestinul gros (epiteliul ciliate) și rectul inferior (epiteliul scuamos) poate fi parțial luată în considerare. Alternativ, s-a demonstrat că acizii biliari formați în ficat și absorbiți din intestin îmbunătățesc proliferarea intestinală și randamentul tumorii (McMichael și Potter, 1985). Calciul se poate lega de acizii biliari secundari pentru a neutraliza toxicitatea mucoasei și pentru a reduce proliferarea celulară. Timpul de tranzit mai lung în colon decât în ​​rect poate pur și simplu să permită mai mult timp ca calciu să acționeze. Prin urmare, variantele CASR pot avea o influență mai puternică asupra progresiei cancerului de colon, în care calciul poate avea un efect protector mai puternic.

Un aspect nou al studiului nostru este includerea interacțiunilor genă-dietă. Un studiu anterior (Kim și colab., 2013) privind polimorfismele CASR (rs10934578, rs12485716, rs2270916 și rs4678174) și asupra riscului CRC au legat toate aceste patru SNP de un risc crescut de CRC în categoria inferioară a calciului, care în În concordanță cu rezultatele noastre ale unui efect mai puternic al variantelor CASR în grupul cu conținut scăzut de calciu. Probabil, influența diferențelor subtile dintre genotipuri a fost copleșită de efectul protector al dozei mari de calciu (Wong și colab., 2003). În timp ce probabilitatea ca aceste interacțiuni să fie fals pozitive, acest studiu se adaugă dovezilor generale că calciul poate acționa ca un modificator al efectului potențial în raport cu relația dintre genotipurile CASR și supraviețuirea CRC. Dacă interacțiunea genă-nutrient este reprodusă în studii ulterioare, pacienții cu cancer, în special cei cu genotipuri dăunătoare, pot beneficia de utilizarea suplimentelor de calciu pentru a le îmbunătăți supraviețuirea. Astfel de suplimente ar trebui să se bazeze pe ECA bine concepute și efectuate cu atenție.

Concluzii

Rezultatele noastre sugerează că variațiile polimorfe ale VDR și CASR sunt asociate cu supraviețuirea la pacienții cu CRC. Aceste rezultate sugerează că anumite variante ale genelor VDR și CASR pot fi utilizate ca biomarkeri noi pentru a prezice prognosticul la pacienții cu CRC.

Istoricul modificărilor

Informatii suplimentare

Fișiere PDF

Informatii suplimentare

Această lucrare este publicată sub licența de publicare standard a acordului. După 12 luni lucrarea va fi disponibilă în mod liber, iar termenii licenței vor fi schimbați într-o licență Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 4.0 Unported.