Relația reciprocă între Tau și semnalizarea centrală a insulinei - Pentru ce consecințe
Aurélie Joly-Amado 1, **, Maud Gratuze 2, *, Hamza Benderradji 3, Didier Vieau 3, Luc Buée 3 și David Blum 3 *, **
1 Byrd Alzheimer Institute, departamentul de farmacologie și fiziologie moleculară, Universitatea din Florida de Sud, Tampa, FL, SUA
2 Centrul de cercetare al Centrului hospitalier al Universității Laval de Québec, axa neuroștiinței, Universitatea Laval, Québec, QC, Canada
3 Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, UMR-S 1172 - JPArc, „Alzheimer & Tauopathies”, LabEx DISTALZ, F-59000 Lille, Franța
Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă caracterizată prin deficite cognitive și daune neuropatologice (agregate Tau și plăci amiloide), dar și prin tulburări metabolice și neuroendocrine. Mecanismele din spatele acestor procese fiziopatologice rămân slab înțelese, dar ar putea apărea din dezvoltarea rezistenței la insulină centrală. Acțiunea modificată a insulinei în creierul pacienților cu AD a fost descrisă ca un factor agravant în afectarea tau și amiloidă, precum și afectarea cognitivă. Originea acestei rezistențe centrale este mult mai puțin înțeleasă, dar ar implica proteina Tau, sugerând existența unui cerc vicios care contribuie la apariția și progresia semnelor clinice. Această revizuire își propune să analizeze înțelegerea actuală a rolului insulinei în creier și a relației acesteia cu proteina Tau în AD și Tauopatii.
Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă caracterizată în primul rând prin deficite cognitive și leziuni neuropatologice precum agregatele Tau și plăci amiloide, dar și asociate cu anomalii metabolice și neuroendocrine, cum ar fi afectarea insulinei cerebrale. Cu toate acestea, originea acestor simptome și relația lor cu patologia și tulburările cognitive rămân slab înțelese. Insulina este un hormon implicat în controlul homeostaziei energetice periferice și centrale, iar starea rezistentă la insulină a fost legată de un risc crescut de demență. Acum este bine stabilit că rezistența la insulină cerebrală poate exacerba leziunile Tau. În schimb, datele recente indică faptul că proteina Tau poate modula semnalizarea insulinei în creier, creând un cerc vicios care precipită AD patologic. Această revizuire își propune să evidențieze înțelegerea noastră actuală a rolului insulinei în creier și relația acesteia cu proteina Tau în contextul AD și tauopatii.
AJA și MG au contribuit în mod egal la această revizuire
Articol publicat în condițiile definite de licența de atribuire Creative Commons CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), care autorizează fără restricții utilizarea, distribuția și reproducerea pe orice suport, fie sub rezerva citării corecte din publicația originală.
Proteină Tau normală și patologică
Descoperită în 1975, proteina Tau este o proteină în primul rând neuronală care formează predominant degenerările neurofibrilare (DNF) găsite în creierul pacienților cu boala Alzheimer (AD) [1]. Șase izoforme de Tau sunt exprimate în creierul uman adult după îmbinarea alternativă a ARN-ului pre-mesager generat de genă mapt (proteine asociate cu microtubuli Tau). Tau joacă un rol important în polimerizarea și stabilitatea microtubulilor și participă la diverse procese celulare, cum ar fi morfogeneza, diviziunea celulară și traficul intracelular. Pe lângă rolul său microtubular, Tau reglează alte funcții neuronale, în special la nivel sinaptic și nuclear. De asemenea, este secretat de neuroni, deși funcția biologică a formei extracelulare a proteinei este încă slab înțeleasă (pentru revizuire a se vedea [2]).
Proteina Tau include mai mult de 85 de situri de fosforilare. Hiperfosforilarea sa duce la modificări conformaționale, reducându-și afinitatea pentru microtubuli și promovează acumularea sa sub formă de oligomeri, agregarea sa și formarea de degenerări neurofibrilare (DNF) găsite într-un grup mare de boli neurodegenerative numite tauopatii [2]. Hiperfosforilarea Tau este rezultatul unui dezechilibru între kinaze și fosfataze. Dintre kinaze, GSK3-β (glicogen sintază kinază-3β) este capabil să fosforileze Tau în mai mult de 30 de locuri și pare să joace un rol esențial în dezvoltarea DNF și a bolii Alzheimer. Fosfataza PP2A (proteina fosfataza 2A) contribuie cu aproximativ 70% din activitatea fosfatazei împotriva Tau [3]. Rețineți că mai multe kinaze și fosfataze ale proteinei Tau sunt, de asemenea, implicate în cascada de semnalizare a insulinei (Figurile 1 și 2).
În boala Alzheimer, progresia spatiotemporală a DNF de la cortexul entorhinal și hipocamp la zonele izocorticale este corelată cu deficiențele cognitive observate la pacienți [4], sugerând un rol esențial al patologiei Tau în afectarea memoriei aspectului observată în boală . Împreună cu aceste tulburări centrale, în primele etape ale bolii, pacienții pot prezenta tulburări metabolice periferice, cum ar fi pierderea în greutate, modificări ale homeostaziei carbohidraților sau anomalii ale ritmurilor biologice (modificarea ciclului somn-veghe), dar și modificări ale reglementărilor circadiene legate la nucleul suprachiasmatic, cum ar fi producerea de melatonină de exemplu), funcționează în special sub controlul hipotalamusului. Aceste modificări sunt în concordanță cu faptul că o proporție mare de pacienți cu AD prezintă astfel DNF și plăci amiloide la nivel hipotalamic [5, 6] cu implicare timpurie a diferitelor regiuni. (Tabelul I).
Rezumatul leziunilor hipotalamice întâlnite la pacienții cu boala Alzheimer (AD) și unele modele de șoarece de AD.