Retinită CMV
Retinită CMV
Infecțiile cu virusul citomegaliei (CMV) sunt frecvente. În Germania, ratele de infecție sunt în jur de 50-70%, la bărbații homosexuali chiar și peste 90%. Dacă există un defect imunitar clar (sub 50 de celule CD4/µl), reactivarea infecției cu CMV poate duce la inflamația retinei (retinită). Retinita CMV a fost o boală obișnuită de SIDA, până la 30% dintre pacienți devenind orbi. Apare mai ales la pacienții netratați, care sunt adesea diagnosticați doar ca infectați cu HIV în acest moment (Jacobson 2000). Este posibilă și retinita CMV inflamatorie cu vitrită severă ca parte a unui IRIS (vezi acolo). Dacă retinita CMV nu este diagnosticată și tratată în timp util, acuitatea vizuală este întotdeauna amenințată. În cazul tulburărilor vizuale, există aproape întotdeauna leziuni care nu mai sunt reversibile chiar și cu o terapie adecvată. Retinita CMV rămâne o boală periculoasă și astăzi, deși ART a îmbunătățit semnificativ prognosticul (Goldberg 2003, Salzberger 2005, Thorne 2006).
Alte manifestări ale infecției cu CMV diseminate sunt destul de rare (aproximativ 15%). Ele pot afecta orice organ. Pneumonia, ulcerul esofagian, colita și encefalita sunt cele mai frecvente, dar apare și sinuzita (Jutte 2000). Clinica depinde de organul afectat; diagnosticul poate fi pus numai histologic (Goodgame 1993). În absența studiilor, se aleg de obicei terapii sistemice analoage cu retinita CMV (Whitley 1998).
clinică
Fiecare tulburare vizuală acută sau acută, cum ar fi vederea încețoșată („zăpadă suflată”), umbre sau pete - în special unilaterale - ar trebui să fie motivul pentru a trimite pacientul imediat la oftalmolog. Azi, nu mâine! Retinita CMV deja simptomatică este o urgență - în cazul în care există o pată neagră în câmpul vizual, rămâne o pată neagră. De obicei, detașarea retinei și edemul macular, mai rar modificări de tip cataractă, provoacă tulburări vizuale (Thorne 2006). Terapiile cu CMV pot opri de obicei doar progresia și nu pot inversa nimic. Durerea la nivelul ochiului, senzația de arsură, lacrimarea crescută și iritația conjunctivală nu sunt tipice. Mulți pacienți prezintă simptome sistemice, cum ar fi febra și pierderea în greutate.
Diagnostic
Diagnosticul de retinită se face prin fundoscopie. Experiența oftalmologului este decisivă atunci când se evaluează exsudatele albicioase, care sunt în mare parte periferice. Diagnosticul greșit care pierde timp prețios (și retina) nu este din păcate o excepție. Prin urmare, dacă oftalmologul nu dorește să se angajeze: dacă este necesar, începeți cu valganciclovir oral și transportați pacientul la un centru cu mai multă experiență!
Cu celulele CD4 sub 100/µl, corioretinita datorată Toxoplasma gondii este cel mai important diagnostic diferențial. Cu celule CD4 peste 100/µl, retinita CMV este aproape imposibilă și alte infecții virale (HSV, VZV) sau neurolue sunt mai probabile. Uneori, leziunile CMV sunt confundate cu pete de vată, care nu sunt neobișnuite cu încărcături virale HIV mari. Multe pete mici fără sângerări sau exudate sunt aproape întotdeauna pete de vată și aproape niciodată nu sunt retinită CMV. Infestarea pe ambele părți este, de asemenea, o excepție. Vitrita, alta decât sindromul reconstituirii imune, este de asemenea rară.
Serologiile CMV (IgG aproape întotdeauna pozitive, modificarea IgM) nu ajută la diagnostic. Un CMV-PCR sau, dacă nu este disponibil, determinarea antigenului pp65 în sânge, pe de altă parte, poate oferi informații valoroase: retinita CMV este puțin probabilă cu PCR negativă sau pp65 negativă. Cu cât viremia CMV este mai mare, cu atât este mai mare riscul de a dezvolta boala CMV. O PCR pozitivă crește riscul de mortalitate de 3-5 ori (Casado 1999, Nokta 2002) și este asociat cu un prognostic nefavorabil (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005). La fel ca în cazul Toxoplasma gondii, se încearcă ca CMV să caracterizeze mai bine răspunsul imun specific antigenului (Jacobsen 2004). Cu toate acestea, astfel de proceduri de testare nu sunt încă de rutină.
terapie
Fiecare terapie CMV trebuie inițiată rapid și monitorizată foarte atent prin fundoscopie (inițial o dată pe săptămână, documentația foto este utilă). Începe cu o terapie intensivă de inducție timp de două până la trei săptămâni, de obicei cu valganciclovir (vezi mai jos), până când leziunile au cicatrici. Medicii HIV și oftalmologii trebuie să fie în contact cel puțin o dată pe săptămână în timpul acestei terapii de inducție. Terapia de inducție este urmată de o terapie de întreținere cu doză redusă.
De asemenea, toți pacienții ar trebui să înceapă ART rapid, dacă nu au făcut-o deja. Răspunsul imun specific CMV poate fi restabilit (Komanduri 1998) astfel încât viremia CMV dispare de obicei după câteva săptămâni chiar și fără terapie specifică (Deayton 1999, O’Sullivan 1999). Fără simptome, inițial nu am trata în mod specific o viremie CMV izolată. ART este de obicei suficient în aceste cazuri. Acest lucru este diferit în cazul retinitei, deoarece reconstituirea imunitară poate dura câteva luni. Tratarea numai a unei serologii IgM pozitive (fără alte diagnostice sau clinici) nu este doar costisitoare, ci de obicei un risc inutil.
Terapia sistemică
Medicamentul de elecție este valganciclovir, un promedicament de ganciclovir oral foarte absorbabil. Într-un studiu randomizat, a fost la fel de eficient ca ganciclovirul intravenos, dar și la fel de mielotoxic (Martin 2002). Numărul regulat de sânge este, prin urmare, important. Rezistența la ganciclovir este încă rară astăzi (Martin 2007).
În cazul leziunilor acute care pun în pericol viziunea, mulți experți sunt încă în favoarea terapiei intravenoase astăzi. În plus față de ganciclovirul intravenos, poate fi utilizat și foscarnet, care trebuie utilizat și dacă valganciclovirul nu este tolerat sau dacă este prezentă rezistență la ganciclovir. Cu toate acestea, foscarnetul este nefrotoxic și poate provoca ulcere peniene foarte dureroase. Este necesară o hidratare intensă. Nu există studii comparative pentru cidofovirul ocazional încă utilizat. Avantajul perioadei de înjumătățire lungă (administrare posibilă o dată pe săptămână) este compensat de nefrotoxicitatea considerabilă (Plosker 1999). În ciuda observării unei scheme de perfuzie precise (vezi secțiunea de medicamente), am observat creșteri ale creatininei la fiecare al doilea pacient.
În prezent, medicamentele noi sunt greu de văzut. Maribavir, cea mai avansată substanță cu efect asupra virusurilor rezistente la ganciclovir, a eșuat recent în faza III (Marty 2011, Snydman 2011). Anticorpii monoclonali (MSL-109) sau substanțe precum ciclopropavir sau BAY 38-4766 sunt doar la începutul dezvoltării clinice.
Într-o analiză a trei studii mari, pacienții cu retinită CMV 1990-1997 au avut un avantaj de supraviețuire prin administrarea suplimentară de G-CSF (filgrastim). În special, infecțiile bacteriene au fost reduse. Motivul efectului pozitiv a rămas neclar. În acest moment, administrarea de filgrastim nu poate fi recomandată în general (Davidson 2002).
Terapia locală
Diferite terapii topice au fost testate pentru retinita CMV (Smith 1998). Deși utilizarea lor de către oftalmologi cu experiență cauzează rareori complicații (infecții, sângerări), există încă unele dezavantaje. Injecția intravitreală săptămânală de ganciclovir sau foscarnet sau implantarea peletelor (Vitrasert ®, schimbare la fiecare 6-9 luni necesare) nu protejează împotriva infecției ochiului contralateral sau a manifestărilor extraoculare (Martin 1999). Acest lucru este valabil și pentru fomivirsen (Vitravene ®), o oligonucleotidă antisens injectată intravitreal care este eficientă și împotriva tulpinilor CMV multirezistente (Perry 1999). Datorită efectelor ART și valganciclovir, terapiile locale cu greu joacă un rol astăzi.
Terapia/profilaxia retinitei CMV
(dacă nu se specifică altfel, dozele zilnice)
profilaxie
Profilaxie primară: În studiile prospective, nici o profilaxie primară nu a reușit să convingă. De asemenea, nu există o vaccinare eficientă. Cea mai importantă prevenție la pacienții cu HIV cu mai puțin de 200 de celule CD4/µl rămâne funduscopia trimestrială. Cu o reconstituire imună bună, intervalele dintre vizitele oftalmologice pot fi extinse. Pacienții cu stare imunitară slabă ar trebui să fie supuși unei funduscopii înainte de a începe tratamentul ART. Leziunile mai mici, care se pot prezenta apoi ca inflamatorii foarte pronunțate în cursul reconstituirii imune, sunt descoperite la timp.
Profilaxie secundară: După aproximativ trei săptămâni de terapie acută, dar cel mai devreme când leziunile au cicatrici, ar trebui să înceapă profilaxia secundară redusă în doză (terapia de întreținere), în mod ideal cu valganciclovir oral (Lalezari 2002). Cu toate acestea, valganciclovirul nu este doar scump (două comprimate pe zi costă în jur de 2.000 de euro pe lună), ci este, de asemenea, la fel de mielotoxic ca perfuziile cu ganciclovir. Prin urmare, întreruperea profilaxiei secundare cât mai repede posibil este de dorit și practicabilă (Macdonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001). Conform ghidurilor SUA, se recomandă după șase luni de terapie de întreținere și reconstituire imună cel mai devreme la peste 100-150 celule CD4/µl. Cu toate acestea, am întrerupt cu succes valganciclovirul chiar și cu mai puține celule CD4/µl, cu condiția ca atât HIV cât și CMV PCR din sânge să fie sub limita de detectare. Un studiu a arătat că întreruperea după 18 luni de terapie ART/întreținere este sigură de 75 de celule CD4/µl (Jouan 2001). După întreruperea tratamentului, pacienții trebuie verificați oftalmologic cel puțin o dată pe lună pentru prima dată.
Din fericire, perfuziile zilnice pe tot parcursul vieții cu ganciclovir sau foscarnet prin port, pompe și personalul medical sunt acum istorie. În cazul apariției recidivelor cu valganciclovir oral, vă recomandăm reinducția și terapia de întreținere cu foscarnet, posibil și cu cidofovir.
literatură
Casado JL, Arrizabalaga J, Montes M, și colab. Incidența și factorii de risc pentru dezvoltarea retinitei citomegalovirusului la pacienții infectați cu HIV care primesc tratament cu inhibitori de protează. SIDA 1999, 13: 1497-1502.
Davidson M, Min YI, Holbrook JT și colab. Utilizarea filgrastimului ca terapie adjuvantă la pacienții cu retinită de citomegalovirus legată de SIDA. SIDA 2002, 16: 757-65.
Deayton J, Mocroft A, Wilson P și colab. Pierderea viremiei citomegalovirusului după HAART în absența terapiei specifice anti-CMV. SIDA 1999, 13: 1203-6.
Deayton JR, Prof Sabin CA, Johnson MA și colab. Importanța viremiei citomegalovirusului în riscul progresiei bolii și decesului la pacienții infectați cu HIV cărora li se administrează HAART. Lancet 2004, 363: 2116-21.
Goldberg DE, Wang H, Azen SP, Freeman WR. Rezultatul vizual pe termen lung al pacienților cu retinită cu citomegalovirus tratați cu terapie antiretrovirală foarte activă. Br J Ophthalmol 2003, 87: 853-5.
Goodgame RW. Boala citomegalovirusului gastrointestinal. Ann Intern Med 1993, 119: 924-35.
Jabs DA, Martin BK, Forman MS și colab. Încărcarea ADN-ului din sânge cu citomegalovirus (CMV), progresia retinitei CMV și apariția CMV rezistent la pacienții cu retinită CMV. J Infect Dis 2005, 192: 640-9.
Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS. Detectarea rezistenței la ganciclovir la pacienții cu SIDA și retinită cu citomegalovirus: corelarea metodelor genotipice cu fenotipul viral și rezultatul clinic. J Infect Dis 2006, 193: 1728-37.
Jacobson MA, Maecker HT, Orr PL și colab. Rezultatele unui test de citometrie în flux de citokine specifice CD8 +/interferon-gamma + citomegalovirus (CMV) se corelează cu dovezile clinice ale imunității protectoare la pacienții cu SIDA cu retinită CMV. J Infect Dis 2004, 189: 1362-73.
Jacobson MA, Stanley H, Holtzer C, și colab. Istoria naturală și rezultatul noii retinite cu citomegalovirus legate de SIDA în era HAART. Clin Inf Dis 2000, 30: 231-3.
Jouan M, Saves M, Tubiana R și colab. Întreruperea terapiei de întreținere pentru retinita cu citomegalovirus la pacienții infectați cu HIV cărora li se administrează HAART. SIDA 2001, 15: 23-31.
Jutte A, Fätkenheuer G, Hell K, Salzberger B. Sinuzita CMV ca manifestare inițială a SIDA. HIV Med 2000, 1: 123-4.
Komanduri KV, Viswanathan MH, Wieder ED și colab. Restaurarea răspunsurilor limfocitelor T CD4 + specifice citomegalovirusului după ganciclovir și HAART la persoanele infectate cu HIV-1. Nature Med 1998, 8: 953-6.
Lalezari J, Lindley J, Walmsley S și colab. Un studiu de siguranță al tratamentului oral de întreținere a valganciclovirului pentru retinita cu citomegalovirus. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 30: 392-400.
Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS și colab. Lipsa reactivării retinitei CMV după oprirea terapiei de întreținere CMV la pacienții cu SIDA cu creșteri susținute ale celulelor T CD4 + ca răspuns la HAART. J Infect Dis 1998, 177: 1182-7.
Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA și colab. Ganciclovir oral pentru pacienții cu retinită cu citomegalovirus tratați cu un implant de ganciclovir. N Engl J Med 1999, 340: 1063-70.
Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S și colab. Un studiu controlat al valganciclovirului ca terapie de inducție pentru retinita cu citomegalovirus. N Engl J Med 2002, 346: 1119-26.
Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA. Modificarea în timp a incidenței rezistenței la ganciclovir la pacienții cu retinită cu citomegalovirus. Clin Infect Dis 2007; 44: 1001-8.
Marty FM, Ljungman P, Papanicolaou GA, și colab. Profilaxia cu Maribavir pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții care au primit transplanturi de celule stem alogene: un studiu randomizat de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet Infect Dis 2011, 11: 284-292.
Niciun autor listat. Foscarnet-Ganciclovir Retinită cu citomegalovirus: 5. Trăsături clinice ale retinitei cu citomegalovirus la diagnostic. Studii ale complicațiilor oculare ale SIDA Research Group în colaborare cu ACTG. Am J Ophthalmol 1997, 124: 141-57.
Nokta MA, Holland F, De Gruttola V și colab. Profiluri de reacție în lanț cu citomegalovirus polimerază la persoanele cu infecție HIV avansată: relație cu boala CMV J Infect Dis 2002, 185: 1717-22.
O’Sullivan CE, Drew WL, McMullen DJ și colab. Scăderea replicării citomegalovirusului la pacienții infectați cu HIV după tratamentul cu HAART. J Infect Dis 1999, 180: 847-9.
Perry CM, Balfour DA. Fomivirsen. Droguri 1999, 57: 375-80.
Plosker GL, Noble S. Cidofovir: o revizuire a utilizării sale în retinita cu citomegalovirus la pacienții cu SIDA. Droguri 1999, 58: 325-45.
Salzberger B, Hartmann P, Hanses F și colab. Incidența și prognosticul bolii CMV la pacienții infectați cu HIV înainte și după introducerea terapiei antiretrovirale combinate. Infecția 2005, 33: 345-9.
Smith CL. Terapia locală pentru retinita cu citomegalovirus. Ann Pharmacother 1998, 32: 248-55.
Snydman DR. De ce a eșuat maribavirul în transplanturile de celule stem? Lancet Infect Dis 2011, 11: 255-7.
Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH și colab. Cauzele pierderii acuității vizuale la pacienții cu SIDA și retinită cu citomegalovirus în era terapiei antiretrovirale foarte active. Oftalmologie 2006, 113: 1441-5.
Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH și colab. Incidența și factorii de risc pentru pierderea acuității vizuale la pacienții cu SIDA și retinită cu citomegalovirus în era terapiei antiretrovirale foarte active. Oftalmologie 2006, 113: 1432-40.
Tural C, Romeu J, Sirera G și colab. Remisie de lungă durată a retinitei cu citomegalovirus fără terapie de întreținere la pacienții infectați cu HIV. J Infect Dis 1998, 177: 1080-3.
Whitley RJ, Jacobson MA, Friedberg DN și colab. Liniile directoare pentru tratamentul bolilor citomegalovirusului la pacienții cu SIDA în era terapiei antiretrovirale puternice: recomandări ale unui grup internațional. Arch Intern Med 1998, 158: 957-69.
Probabil DA, Zeng D, Stewart P și colab. virusul citomegalovirusului, mortalitatea și boala organelor finale la pacienții cu SIDA care primesc terapii antiretrovirale puternice. JAIDS 2005, 38: 538-544.