Rezumat 1330 Protecția împotriva rezistenței la insulină și obezitate prin eliminarea sfingozinei-1-fosfatului

Introducere: Diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) este una dintre cele mai frecvente boli cronice în toate țările industrializate. DM este strâns asociată cu obezitatea și un factor de risc decisiv pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară. În ciuda progreselor majore în detectarea și terapia precoce, sunt necesare noi terapii farmacologice, în special cele care abordează riscul cardiovascular asociat DM. Sfingolipidul sfingozin-1-fosfat bioactiv (S1P) apare în plasmă în principal în HDL și are proprietăți vasoactive, antihipertensive și cardioprotectoare decisive atât direct, cât și în contextul precondiționării ischemice. În același timp, sfingolipidele joacă roluri importante într-o serie de boli metabolice. Implicarea S1P și a receptorilor săi în patogeneza DM și a obezității induse de dietă (DIO) este în mare parte necunoscută.

rezumat

Ipoteză: modificările metabolismului S1P joacă un rol cauzal în patogeneza DIO și a rezistenței la insulină.

Metode: Creșterea genetică a concentrațiilor plasmatice de S1P și de țesut S1P la șoarece din cauza ștergerii globale induse de tamoxifen a S1P liasei, singura enzimă responsabilă de degradarea ireversibilă a S1P (șoareci actb-CreERT2-Sgpl1flox/flox). Analiza metabolismului glucozei și insulinei utilizând teste de toleranță la glucoză (GTT) și teste de toleranță la insulină (ITT) în cadrul unei diete grase normo și bogate în calorii (HFD). Spectrometrie de masă (LC-MS/MS) pentru sfingolipide. Histomorfometrie pentru mărimea adipocitelor. RMN pentru analiza întregului corp al țesutului adipos.

Rezultate: Ștergerea S1P liasa a dus la o reducere a greutății (8%) în cadrul unei diete normocalorice, care a fost însoțită de o scădere a țesutului adipos alb (WAT), o reducere a concentrației de leptină în plasmă, o reducere a dimensiunii medii a adipocitelor și o supresie a genelor de diferențiere specifice țesutului adipos (LPL, CD36, PPARγ, CEBPα). În plus, animalele cu deficit de liasă S1P au avut o toleranță semnificativ mai bună la glucoză și o sensibilitate crescută la insulină comparativ cu animalele martor. Așa cum era de așteptat, animalele de control au câștigat greutate masivă în timpul HFD (24%), iar WAT perogonadal au crescut cu 127%. În contrast, la animalele cu deficit de liasă S1P, nici greutatea corporală, nici greutatea WAT, nici mărimea adipocitelor nu s-au schimbat. În timpul HFD, animalele de control au dezvoltat o toleranță patologică la glucoză și o rezistență extinsă la insulină, ceea ce a dus în cele din urmă la o reducere a concentrației de insulină în plasmă. Spre deosebire de aceasta, toleranța la glucoză, sensibilitatea la insulină și nivelul insulinei au rămas neschimbate la animalele cu deficit de liasă S1P sub HFD. Mecanismele responsabile și receptorii S1P sunt în prezent caracterizate.

Concluzie: Modificările nivelurilor S1P in vivo protejează împotriva rezistenței la DIO și insulină și ar putea reprezenta baza noilor abordări terapeutice și de prevenire pentru T2DM. Relația dintre efectele S1P anti-diabetogene și cardioprotectoare ar putea oferi noi opțiuni terapeutice pentru bolile cardiovasculare asociate T2DM.