Ribociclib - Aplicație, efect, Efecte secundare Lista galbenă

Ribociclib este un inhibitor antitumoral, anti-proliferativ al kinazei care, în combinație cu un inhibitor al aromatazei, este utilizat pentru tratamentul de primă linie al femeilor aflate în postmenopauză cu un receptor hormonal (HR) pozitiv, receptor hormonal (HR) pozitiv, receptor de factor de creștere epidermică uman (2) (HER2) - cancer de sân negativ se aplică terapia pe bază endocrină. Ingredientul activ aparține grupului farmacoterapeutic al inhibitorilor selectivi ai kinazei ciclin-dependenți, inhibitori ai CDK (ATC L01XE42).

cerere

Ingredientul activ este utilizat în următoarele indicații:

receptor de hormon local avansat sau metastatic (HR) - pozitiv, receptor de factor de creștere epidermică umană-2 (HER2) - cancer de sân negativ la femeile aflate în postmenopauză.

farmacologie

Farmacodinamică (efect)

Mecanismul de acțiune al ribociclibului se bazează pe inhibarea selectivă a kinazelor ciclin-dependente (CDK) 4 și 6. Kinazele 4 și 6 sunt activate prin legarea de D-cicline și sunt implicate în căile de semnalizare care duc la progresia ciclului celular și la proliferarea celulară. Complexul ciclină-D-CDK4/6 reglează progresia ciclului celular prin fosforilarea proteinei retinoblastomului (o genă supresoare tumorale din familia proteinelor de buzunar).

Ribociclibul a scăzut fosforilarea proteinei retinoblastomului in vitro. Ca rezultat, ciclul celular sa oprit în faza G1. În același timp, proliferarea liniilor celulare de cancer mamar a scăzut. Tratamentul in vivo cu ribociclib ca monoterapie a condus la regresii tumorale, care s-au corelat cu inhibarea fosforilării pRb.

În studiile in vivo, s-au utilizat modele de xenogrefă de cancer de sân estrogen pozitiv obținute de la pacienți. Combinațiile de ribociclib și antiestrogeni (cum ar fi letrozolul) au produs o inhibare superioară a creșterii tumorii comparativ cu mono-substanțele respective. În plus, a existat o regresie tumorală susținută și o întârziere în creșterea ulterioară după oprirea administrării.

Când a fost examinat pe o selecție de linii celulare de cancer mamar cu status cunoscut de ER, ribociclibul s-a dovedit a fi mai eficient în liniile celulare de cancer de sân ER-pozitive decât în liniile celulare ER-negative.

Farmacocinetica

Au fost efectuate studii farmacocinetice cu ribociclib la pacienți cu cancer avansat după administrarea zilnică de doze orale de 50 până la 1200 mg. Voluntarii sănătoși au primit doze orale unice de 400 până la 600 mg sau doze zilnice repetate de 400 mg timp de 8 zile.

Ingredientul activ este bine absorbit după administrarea orală. Timpul pentru atingerea nivelurilor maxime de ribociclib după administrarea dozei a fost în general între 1 și 4 ore. Inhibitorul kinazei a prezentat creșteri ușor disproporționate ale expunerii (Cmax și ASC) în intervalul de doze investigat. După administrarea repetată o dată pe zi, starea de echilibru a fost atinsă după o medie de 8 zile. Media geometrică a raportului de acumulare a ribociclibului a fost 2,51 (interval 0,97-6,40).

Biodisponibilitatea absolută a ribociclibului nu este încă cunoscută.

Efecte secundare

Reacții adverse foarte frecvente:

Neutropenie, leucopenie, anemie, limfopenie
urinare dureroasă și frecventă (semne ale unei infecții a tractului urinar)
scăderea poftei de mâncare
Dispnee, dificultăți de respirație
Dureri de spate
Greață, vărsături
Diaree, constipație
Stomatita
Durere abdominală
Alopecia
erupții cutanate
Prurit
Oboseală
Astenie
Pirexia
Cefalgia
edem periferic
Dificultăți de adormire
rezultate anormale ale testelor funcției hepatice.

Trombocitopenie, neutropenie febrilă
ochi apoși, ochi uscați
Hipocalcemie, hipokaliemie, hipofosfatemie
Epistaxis
Disgeuzie
dispepsie
niveluri crescute de creatinină în sânge
Hepatotoxicitate
Pierdere în greutate
Eritem
sincopă
timp QT prelungit pe electrocardiogramă.

Interacțiuni

Ribociclibul este metabolizat în principal prin izoenzima CYP3A4. Prin urmare, medicamentele care afectează activitatea enzimatică a CYP3A4 pot modifica profilul farmacocinetic al ribociclibului. În special, acestea includ inhibitori și inductori CYP3A4 moderate și puternici.

Substanțe care pot crește concentrațiile plasmatice de ribociclib

Administrarea simultană a inhibitorului puternic al CYP3A4 ritonavir (100 mg de două ori pe zi timp de 14 zile) și administrarea unică de 400 mg ribociclib au crescut expunerea la ribociclib (AUCinf) la voluntarii sănătoși cu 3,21 și respectiv 1,7 -Fold - comparativ cu administrarea unică a unei doze unice de 400 mg ribociclib. Cmax și AUClast ale LEQ803 (un metabolit major al ribociclibului, cu mai puțin de 10% din expunerea părinților) au scăzut cu 96% și respectiv 98%.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a ribociclibului și a inhibitorilor puternici ai CYP3A4. Acest lucru se aplică următoarelor substanțe, printre altele:

Dacă aceste medicamente sunt administrate concomitent, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt agent cu un potențial mai mic de inhibare a CYP3A4. În plus, pacienții trebuie monitorizați pentru efectele secundare cauzate de ribociclib. Dacă utilizarea concomitentă a ribociclibului cu un inhibitor puternic al CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de ribociclib trebuie ajustată.

Recomandările corespunzătoare pot fi găsite în informațiile despre produsul Kisqali. Cu toate acestea, nu sunt disponibile încă date clinice cu privire la aceste ajustări ale dozei. În plus, ajustările recomandate ale dozei pot să nu fie la fel de optime pentru toți pacienții, datorită intervalului de fluctuație interindividual. Producătorul recomandă o monitorizare atentă a efectelor secundare cauzate de ribociclib. În caz de toxicitate legată de ribociclib, doza trebuie redusă. Alternativ, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția la toxicitate a dispărut. După întreruperea inhibitorului puternic al CYP3A4, doza de ribociclib trebuie crescută înapoi la doza inițială ca înainte de începerea administrării inhibitorului CYP3A4 după o perioadă de cel puțin 5 perioade de înjumătățire a inhibitorului CYP3A4 (a se vedea informațiile despre produs pentru inhibitorul CYP3A4 corespunzător).

Simulările farmacocinetice bazate pe fiziologie sugerează că la o doză de 600 mg ribociclib, un inhibitor moderat al CYP3A4 (cum ar fi eritromicina) la starea de echilibru ar putea crește Cmax și ASC ale ribociclibului cu un factor de 1,2 și respectiv 1,3. Când doza de ribociclib este redusă la 400 mg o dată pe zi, creșterile la starea de echilibru ale Cmax și ASC sunt estimate la 1,4 și respectiv la 2,1 ori. La o doză de 200 mg o dată pe zi, se presupune o creștere de 1,7 sau 2,8 ori. La inițierea tratamentului cu inhibitori slabi sau moderate ai CYP3A4, nu trebuie ajustată doza de ribociclib. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea efectelor secundare ale ribociclibului.

Pacienții trebuie sfătuiți să nu consume rodii sau suc de rodie și suc de grapefruit sau grapefruit. Acestea sunt cunoscute pentru a inhiba enzimele citocromului CYP3A4 și astfel pot crește expunerea la ribociclib.

Substanțe care pot reduce concentrațiile plasmatice de ribociclib

Când s-a luat o doză unică de 600 mg ribociclib în același timp cu administrarea rifampicinei puternice a inductorului CYP3A4 (600 mg pe zi timp de 14 zile), AUCinf și Cmax ale ribociclibului au scăzut cu 89 și, respectiv, 81% la voluntarii sănătoși, comparativ cu doza unică de 600 mg ribociclib. Cmaxul LEQ803 a crescut cu un factor de 1,7, iar AUCinf a scăzut cu 27 la sută. Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 poate duce, prin urmare, la o expunere mai mică, împreună cu o eficacitate scăzută. Trebuie evitată administrarea simultană de inductori puternici ai CYP3A4, cum ar fi fenitoina, rifampicina, carbamazepina și sunătoarea (Hypericum perforatum). Dacă este necesară utilizarea concomitentă, trebuie ales un medicament care nu are potențial minim sau să inducă CYP3A4.

Până în prezent, efectul inductorilor CYP3A4 moderate asupra expunerii la ribociclib nu a fost studiat. Simulările farmacocinetice bazate pe fiziologie sugerează, totuși, că un inductor moderat al CYP3A4, cum ar fi efavirenz la starea de echilibru, ar putea reduce Cmax și ASC ale Ribociclibului cu 51 și respectiv 70%. Administrarea concomitentă de inductori CYP3A4 moderate poate fi, prin urmare, asociată cu un risc crescut de expunere redusă - și, prin urmare, eficacitate redusă. Acest lucru este valabil mai ales pentru pacienții tratați cu 400 mg sau 200 mg ribociclib o dată pe zi.

Substanțe ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de ribociclib

Deoarece ribociclibul este un inhibitor moderat până la puternic al CYP3A4, este sugerată o interacțiune cu substanțele active care sunt metabolizate prin CYP3A4. Ca rezultat, este probabil ca concentrațiile serice crescute ale medicamentului administrat concomitent.

Administrarea concomitentă a benzodiazepinei midazolam metabolizate cu CYP3A4 cu doze multiple de 400 mg ribociclib a crescut expunerea la midazolam la voluntarii sănătoși cu 280 la sută, sau de 3,80 ori, comparativ cu administrarea de midazolam în monoterapie. Simulările farmacocinetice bazate pe fiziologie sugerează că după administrarea ribociclibului la doza relevantă clinic de 600 mg, ASC a midazolamului va crește de 5,2 ori. Dacă ribociclibul este utilizat concomitent cu alte medicamente, recomandările din informațiile despre produs pentru celălalt medicament trebuie întotdeauna luate în considerare la administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4. Se recomandă o precauție deosebită atunci când se utilizează în același timp substraturi sensibile CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust. Este posibil să fie necesară reducerea dozei unui astfel de substrat sensibil CYP3A4. În caz contrar, ribociclibul poate crește expunerea la aceste medicamente. Aceste ingrediente active includ, de exemplu:

Trebuie evitată administrarea concomitentă de ribociclib (în doză de 600 mg) cu următoarele substraturi CYP3A4:

Alfuzosin
Amiodaronă
Cisapridă
Pimozidă
Chinidina
Quetiapina
Sildenafil
Ergotamina și dihidroergotamina
Lovastatină și simvastatină
Midazolam și triazolam.

Utilizarea concomitentă a cofeinei (substrat CYP1A2) cu doze multiple de ribociclib (400 mg) a crescut expunerea la cofeină cu 20% (1,20 ori) la voluntarii sănătoși, comparativ cu cofeina în monoterapie. La doza relevantă clinic de 600 mg, simulările bazate pe modelele PBPK indică doar un efect inhibitor slab pronunțat al ribociclibului pe substraturile CYP1A2 (creștere de mai puțin de două ori a ASC).

În prezent nu se știe dacă ribociclibul reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale active sistemic.

Studiile in vitro au arătat că ribociclibul la doze relevante clinic ar putea inhiba activitatea transportatorilor de medicamente P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 și BSEP. Prin urmare, atunci când se tratează acești transportori cu substraturi sensibile, care au un indice terapeutic îngust, sunt indicate îngrijiri speciale și monitorizarea toxicității. Aceste ingrediente active includ, de exemplu:

Ribociclib este foarte solubil la un pH de 4,5 sau mai mic și în medii relevante din punct de vedere biologic (la pH 5,0 până la 6,5). Nu s-au efectuat încă studii clinice privind utilizarea simultană a ribociclibului cu medicamente care cresc pH-ul în stomac. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio modificare a absorbției ribociclibului nici în analizele farmacocinetice populaționale, nici în analizele farmacocinetice necompartimentale.

Datele dintr-un studiu clinic la pacienții cu cancer mamar și dintr-o analiză farmacocinetică a populației indică faptul că nu există nicio interacțiune între ribociclib și letrozol.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a ribociclibului și a medicamentelor care pot prelungi intervalul QT. Acestea includ, de exemplu:

Amiodaronă
Disopiramidă
Procainamida
Chinidina
Sotalol
Clorochina
Halofantrina
Claritromicina
Haloperidol
Metadonă
Moxifloxacină
Bepridil
Pimozidă
ondansetron intravenos.

Contraindicații

Ribociclib nu trebuie luat dacă sunteți hipersensibil la ingredientul activ.

Dacă este posibil, ribociclib nu trebuie administrat cu următoarele medicamente:

Medicamente care extind intervalul QTc (în caz contrar, sunt posibile extensii semnificative clinic ale intervalului QTcF)
inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamentele cu un potențial mai scăzut de a inhiba CYP3A4 ar trebui luate în considerare).

Până în prezent, nu au existat studii privind eficacitatea și siguranța ribociclibului la pacienții cu boală viscerală critică.

Sarcina/alăptarea

Sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea tratamentului cu ribociclib. Studiile la animale au indicat faptul că ribociclibul ar putea dăuna fătului.

Instructiuni de folosire

Planul de tratament respectiv trebuie elaborat după evaluarea clinică de către medicul curant și după evaluarea beneficiilor și riscurilor individuale. În caz de reacții adverse severe sau intolerabile, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza redusă sau tratamentul cu ribociclib trebuie întrerupt.

Dacă aveți neutropenie, în funcție de severitate, tratamentul cu ribociclib poate fi necesar să fie întrerupt, doza redusă sau medicamentul retras.

Testele funcției hepatice sunt recomandate înainte de tratamentul cu ribociclib. Funcția hepatică trebuie monitorizată și după începerea tratamentului. Dacă există o creștere a transaminazelor, tratamentul cu ribociclib poate fi necesar să fie întrerupt, doza redusă sau medicamentul retras.

Un EKG trebuie evaluat înainte de începerea tratamentului. Administrarea ribociclibului este recomandată numai la pacienții cu valori QTcF sub 450 ms. Un alt EKG trebuie luat în jurul zilei 14 a primului ciclu. Sunt necesare verificări suplimentare la începutul celui de-al doilea ciclu și apoi după clinică.

Se recomandă monitorizarea adecvată a electroliților serici (inclusiv potasiu, calciu, fosfat și magneziu) înainte de începerea tratamentului, la începutul primelor 6 cicluri și după aceea, dacă este necesar clinic. Orice abateri trebuie corectate înainte de tratamentul cu ribociclib.

Dacă există deja o prelungire a QTc sau un risc semnificativ corespunzător, utilizarea ribociclibului trebuie evitată. Aceasta include pacienții cu:

Sindromul QT lung
boli cardiace necontrolate sau semnificative, incluzând infarct miocardic recent, insuficiență cardiacă, angină instabilă și bradiaritmii
Anomalii electrolitice.

Înainte de inițierea tratamentului, după începerea tratamentului și în timpul primelor 2 cicluri, se recomandă o hemogramă completă la fiecare 2 săptămâni. Sunt necesare controale suplimentare ale hemogramei la începutul fiecăruia dintre următoarele 4 cicluri și în funcție de situația clinică individuală.

Nu este necesară ajustarea dozei de ribociclib în cazul insuficienței renale ușoare sau moderate. Cu toate acestea, precauția este indicată în cazul insuficienței renale severe. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa semne de toxicitate, deoarece nu există experiență anterioară cu utilizarea ribociclibului la acest grup de pacienți.

În cazul insuficienței hepatice ușoare (clasa A Child-Pugh), nu trebuie ajustată doza de ribociclib. Insuficiența hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B) și severă (Clasa C Child-Pugh) poate avea o expunere crescută (mai puțin de 2 ori) la ribociclib. Prin urmare, se recomandă o doză inițială de 400 mg ribociclib o dată pe zi. Administrarea ribociclibului nu a fost investigată la pacienții cu cancer mamar cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Siguranța și eficacitatea ribociclibului nu au fost stabilite la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Nu există încă date disponibile pentru acest grup de pacienți.

În timpul tratamentului cu ribociclib, rodii sau suc de rodie și grapefruit sau suc de grapefruit nu trebuie consumate.

Mai multe detalii despre acest ingredient activ pot fi găsite în prezentele informații tehnice.