Rimonabant

Antagonist al receptorilor endocannabinoizi utilizat pentru tratarea pacienților cu risc

Petra Schumm-Draeger, München și Susanne Heinzl, Stuttgart

Sistemul endocannabinoid

Endocannabinoizii nu sunt depozitați în neuroni, dar se presupune că sunt re-biosintetizați numai atunci când este necesar și apoi eliberați. Aceasta înseamnă că nivelurile bazale de endocannabinoizi sunt dificil de detectat. În plus, endocanabinoizii sunt foarte repede inactivați prin hidroliză. Pe baza diferitelor studii din ultimii zece ani, se crede că endocannabinoizii sunt produși în situații stresante pentru a menține echilibrul altor neurotransmițători, mediatori, hormoni și citokine.

Conform acestui concept, stimularea receptorului CB1 este de scurtă durată și limitată la celulele sau țesuturile care sunt expuse stresului sau deteriorării. Se termină atunci când organismul și-a revenit din situația stresantă.

Din câte știm, sistemul endocannabinoid este un fel de „sistem de recuperare”. O activare temporară are loc pe

Relaxare: reducerea durerii și anxietății, ajustarea temperaturii corpului, reglarea producției de hormoni, scăderea tonusului muscular și a tensiunii arteriale
Repaus: inhibarea activității motorii
Uitați: eliminați amintirile înfricoșătoare
Protejați: reducerea conducerii excitației în creier
Alimentație: stimularea poftei de mâncare și întărirea comportamentului de recompensă

Între timp, totuși, se știe, de asemenea, că există condiții patologice cronice în care sinteza endocannabinoidă este supraestimulată pentru o lungă perioadă de timp sau se inhibă defalcarea acesteia, ceea ce duce la supraactivarea permanentă a receptorilor CB1. Supratimularea sistemului endocannabinoid este observată, de exemplu, în excesul de greutate și abuzul de nicotină (Fig. 2).

Supraactivarea permanentă a sistemului atunci când supraponderalitatea este asociată cu un consum crescut de acumulare de alimente și grăsimi. Periferic, activarea permanentă a CB1 stimulează lipogeneza în adipocite.

Antagonist al receptorului CB1 rimonabant

În 1994, primul antagonist al receptorului CB1 cu acțiune selectivă rimonabant (Fig. 3) a fost descoperit în laboratoarele din Sanofi-Synthelabo și a fost comercializat în septembrie 2006 sub numele de Acomplia®.

Farmacodinamica

Rimonabant modulează supraactivitatea sistemului endocannabinoid prin blocarea selectivă a receptorului CB1, ceea ce duce la pierderea în greutate și la o îmbunătățire a diferiților factori de risc metabolici. Rimonabant acționează asupra diferitelor părți ale sistemului endocannabinoid. Acționează asupra receptorilor CB1 din creier și astfel reglează o senzație crescută de foame. În același timp, acționează asupra receptorilor CB1 din țesutul gras al cavității abdominale, din mușchi și din ficat și astfel îmbunătățește metabolismul carbohidraților și al grăsimilor (Tab. 1).

Farmacocinetica

Rimonabant este disponibil sub formă de comprimat filmat cu o doză de 20 mg. Se recomandă administrarea a 20 mg dimineața înainte de micul dejun. Parametrii farmacocinetici ai rimonabantului sunt proporționali cu doza până la o doză de 20 mg. Cei mai importanți parametri farmacocinetici sunt rezumați în Tabelul 2.

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a rimonabantului nu a fost determinată. Nivelurile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 2 ore după ingestie, iar expunerea la starea de echilibru la rimonabant este de aproximativ 3,3 ori mai mare decât cea după prima doză. La pacienții obezi, din cauza volumului mai mare de distribuție, timpul până la starea de echilibru este aproape de două ori mai lung, la 25 de zile, decât la persoanele cu greutate normală. Odată cu creșterea greutății corporale, concentrația maximă și minimă scade.

Aportul simultan de alimente crește concentrația plasmatică (concentrația maximă cu 67%, ASC cu 48%). Prin urmare, este recomandat să luați rimonabant dimineața înainte de micul dejun pentru a asigura o absorbție uniformă.

distribuție

Se consideră că volumul aparent periferic de distribuție a rimonabantului este corelat cu greutatea corporală; este mai mare la pacienții obezi decât la pacienții cu greutate normală. Informații detaliate despre distribuție nu sunt disponibile.

Legarea proteinelor plasmatice

Legarea de proteinele plasmatice a rimonabantului este foarte mare, cu peste 99,9%.

metabolism

Rimonabantul este metabolizat în principal în ficat de enzimele citocromului P450 (CYP3A) și de căile de amină hidrolază.

eliminare

Excreția are loc în principal prin secreția biliară cu fecalele, predominant sub formă de metaboliți. Doar aproximativ 3% din doza de rimonabant este excretată în urină.

Timp de înjumătățire prin eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este foarte lung la 9 zile, la pacienții obezi timpul de înjumătățire plasmatică poate crește la 16 zile.

Insuficiență hepatică și renală

Parametrii farmacocinetici ai rimonabantului nu se modifică dacă funcția hepatică este ușor afectată. Nu sunt disponibile date insuficiente sau deloc pentru a trage concluzii cu privire la farmacocinetica insuficienței hepatice moderate și severe. Efectele funcției renale asupra farmacocineticii rimonabantului nu au fost, de asemenea, studiate.

Dependența de vârstă și sex

Este posibil ca pacienții vârstnici să aibă concentrații plasmatice mai mari decât pacienții mai tineri. Nu există studii specifice în acest sens. Nu există diferențe în farmacocinetică între bărbați și femei.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 3 până la 4 zile este semnificativ mai scurt la japoneză decât la alb; diferența se datorează volumelor de distribuție periferice diferite; japonezii au, în medie, o greutate corporală mai mică decât albii.

Pacienții negri pot avea concentrații plasmatice mai mici decât alți pacienți.

Rezultate clinice

În programul RIO (rimonabant în obezitate), peste 6.600 de pacienți supraponderali au fost examinați în patru studii de fază III, toate având o structură similară (Tab. 3)

Tuturor pacienților din studiile RIO li s-a recomandat să reducă conținutul caloric al dietei cu 600 kcal/zi. Au fost dublu-orbi și randomizați pentru a primi placebo sau rimonabant 5 sau 20 mg timp de 1 sau 2 ani. În Rio-America de Nord, brațul de tratament a fost împărțit din nou (reanumat) după un an.

Vârsta medie a tuturor pacienților a fost între 45 și 56 de ani. 80-95% au avut o circumferință a taliei peste 88 cm (femei) sau peste 102 cm (bărbați). Greutatea corporală medie a fost de 94 până la 104 kg, iar indicele mediu de masă corporală (IMC) de la 33 la 38 kg/m². 53-66% dintre participanții la studiu au rămas în studii timp de 12 luni.

După cum se arată în Tabelul 4, efectele rimonabantului asupra parametrilor lipidici și asupra greutății corporale au fost consistente și comparabile în cadrul studiilor

În general, rata abandonului școlar în studiile clinice RIO a fost comparabilă cu orice alt studiu pe termen lung la o populație de studiu similară. În studiile programului RIO, 15,7% dintre pacienți au încetat să utilizeze rimonabant din cauza efectelor adverse. În studiile pe termen lung, rata de întrerupere a tratamentului cu rimonabant în al doilea an a fost în intervalul grupului placebo. În general, reacțiile adverse la medicament au fost ușoare și tranzitorii, iar profilul de siguranță al rimonabantului a fost bun.

Lipide RIO [2]

În studiul RIO-Lipide, 1.036 pacienți supraponderali cu dislipidemie și un IMC între 27 și 40 kg/m² au primit rimonabant controlat cu placebo la o doză de 5 mg sau 20 mg pe zi. Pacienții tratați cu 20 mg rimonabant timp de 1 an au pierdut în medie 8,6 kg, în timp ce pacienții din grupul placebo au obținut o pierdere medie în greutate de numai 2,3 kg. În grupul cu rimonabant, 75% dintre pacienți au pierdut mai mult de 5% din greutatea corporală, în grupul placebo doar 28% au reușit. Pe lângă greutatea corporală și mărimea taliei, parametrii metabolici au fost, de asemenea, influențați pozitiv. Concentrația de colesterol HDL a crescut cu 23% cu 20 mg rimonabant comparativ cu placebo, valorile trigliceridelor au scăzut cu aproximativ 15%. Dimensiunea particulelor LDL a fost, de asemenea, influențată favorabil, proporția de particule LDL aterogene mici a scăzut semnificativ.

Parametrii hormonali și factorii de risc esențiali pentru bolile cardiovasculare au fost influențați pozitiv de aportul de rimonabant: concentrația de adiponectină a crescut, concentrația de leptină a scăzut și proteina C reactivă, un important marker inflamator în legătură cu profilul de risc cardiovascular, a fost, de asemenea, semnificativ redusă. În plus, sensibilitatea la insulină a fost îmbunătățită și valorile semnificativ mai scăzute ale zahărului din sânge au fost documentate în testul oral de toleranță la glucoză.

Rimonabant a fost bine tolerat. Au fost observate mai frecvent doar reacții adverse ușoare, care de obicei treceau rapid, acestea fiind greață (12,7%) și amețeli (10,4%). Nu au fost observate efecte secundare cardiovasculare și nervoase centrale sau stări depresive și stări de anxietate.

RIO-Europa [9]

Studiul RIO-Europe multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a inclus 1.507 pacienți supraponderali cu un IMC mai mare de 30 kg/m2 sau un IMC mai mare de 27 kg/m2 cu hiperlipoproteinemie sau hipertensiune arterială. Pacienții au primit fie 5 mg, fie 20 mg, zilnic, rimonabant. După un an de tratament, o reducere medie a greutății de 4,8 kg în grupul placebo și 8,6 kg în grupul rimonabant (20 mg/zi) (p 10%) nu poate fi explicată în legătură cu medicamentul.

În schimb, tulburările depresive observate mai frecvent (între 1 și 10%), modificările stării de spirit cu simptome depresive, anxietate, iritabilitate, nervozitate, tulburări de somn, simptomele de panică ocazionale (0,1 până la 1%) și tulburările emoționale, sunt legate de efectul central rareori se produc halucinații.

Alte reacții adverse posibile au fost pierderea memoriei, diaree și vărsături, bufeuri, prurit și transpirație excesivă, tendinite, crampe musculare și astenie. Studiile care examinează memoria pe termen scurt și lung în timp ce luau rimonabant nu au arătat anomalii pe parcursul a doi ani la> 3.000 de pacienți. Deși a existat o ușoară creștere a depresiei sau a dispozițiilor depresive cu rimonabant, nu s-a putut găsi nicio diferență în caracteristicile decisive în comparație cu placebo. Pe baza rezultatelor „Scorului de anxietate și depresie în spital” (scor HAD), care a fost înregistrat în programul RIO, nu au putut fi determinate modificări relevante în comparație cu valorile inițiale pentru anxietate și depresie. În special, subiectul suicidului a fost examinat foarte atent în programul de studiu RIO și nu au existat dovezi ale unei suicidități crescute cu utilizarea rimonabantului.

În general, reacțiile adverse la medicament au fost ușoare și tranzitorii; După cum s-a menționat mai sus, rata abandonului în întregul program de studiu RIO a fost de 15,7%, ceea ce nu a fost diferit de studiile cu populații comparabile, iar în studiile pe termen lung, rata abandonului în urma utilizării rimonabantului în al doilea an a fost în intervalul grupurilor placebo.

Rimonabant nu induce modificări ale parametrilor enzimei hepatice.

Interacțiuni

Datorită metabolismului prin sistemul citocromului P450, se recomandă precauție atunci când este utilizat concomitent cu inhibitori ai CYP3A, cum ar fi ketoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicină sau claritromicină.

Indicare, dozare și aplicare

În Europa, rimonabantul este utilizat în plus față de dietă și exerciții fizice pentru tratamentul pacienților obezi cu un IMC peste 30 kg/m² sau care sunt supraponderali (IMC peste 27 kg/m²)
plus factori de risc precum diabetul zaharat de tip 2 și/sau tulburările metabolismului lipidic. Contraindicațiile actuale sunt enumerate în Tabelul 6.

Factorii de risc cardiometabolici trebuie abordați într-un mod complex pentru a evita bolile cardiovasculare. În plus față de hipertensiune arterială, dislipidemia (creșterea LDL, scăderea nivelului de colesterol HDL, creșterea valorilor trigliceridelor), toleranța la glucoză afectată, diabetul zaharat de tip 2 manifest (valori crescute ale glicemiei postim și postprandiale și valori crescute ale HbA1c) și în special o circumferință crescută a taliei este un marker relevant al profilului de risc cardiovascular. În plus față de modificările stilului de viață cu modificări pe termen lung ale dietei, reducerea greutății și exerciții fizice regulate, măsurile medicamentoase trebuie să scadă profilul de risc cardiovascular al acestor pacienți.

Costul terapiei

După cum arată tabelul 7, consumul de rimonabant costă 3,59 euro/zi. Producătorul a depus o obiecție împotriva clasificării ca medicament pentru stilul de viață de către Comitetul mixt federal (decizie în așteptare).

Evaluare și concluzie

Cu rimonabant, este disponibilă pentru prima dată o substanță care permite tratamentul holistic pe termen lung al factorilor de risc cardiometabolici și, prin urmare, poate reduce riscul semnificativ crescut de boli cardiovasculare la pacienții obezi, împreună cu modificarea stilului de viață. Utilizarea rimonabantului este deosebit de utilă la pacienții care vor beneficia cel mai mult de efectul direct al ingredientului activ rimonabant asupra multiplilor factori de risc. Aceștia sunt pacienți cu o circumferință crescută a taliei, diabet zaharat de tip 2 și/sau tulburări ale metabolismului lipidic.

Medicamentele disponibile anterior pentru scăderea în greutate permit cel puțin o scădere temporară în greutate (de exemplu, sibutramină sau orlistat), dar nu erau potrivite pentru influențarea directă sau reducerea profilului de risc cardiovascular și a factorilor responsabili pentru aceasta. Dacă rimonabantul este bine tolerat, greutatea corporală poate fi redusă semnificativ și se poate obține o îmbunătățire semnificativă a glucozei, a metabolismului lipidic și a factorilor inflamatori responsabili de afectarea cardiovasculară prin efecte directe ale substanței independente de greutatea corporală (50% efecte directe ale rimonabantului).

Cu primul antagonist selectiv al receptorului CB1 rimonabant, există o nouă opțiune de terapie pentru obezitate, diabet zaharat tip 2 și/sau tulburări ale metabolismului lipidic, care, combinate cu modificarea stilului de viață și posibil medicamente suplimentare necesare pentru boala de bază, reduc semnificativ riscul considerabil de tulburări cardiace Bolile circulatorii sunt garantate la acest grup de pacienți.

literatură

1. Cleland SJ, Sattar N. Rimonabantul își atrage greutatea pentru diabetul de tip 2? Lancet 2006; 368: 1632-4.

2. Deprés JP și colab. Efectele rimonabantului asupra factorilor de risc metabolici la pacienții supraponderali cu dislipidemie. N Engl J Med 2005; 353: 2121-34.

3. Di Marzo V și colab. Endocannabinoizii cu reglare a leptinei sunt implicați în menținerea aportului de alimente. Natura 2001; 410: 822-5.

4. Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: Un blocant al receptorilor canabinoizi de tip 1 pentru gestionarea mai multor factori de risc cardiometabolici. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1919-26.

5. Iranmesh A și colab. Studiu de evaluare a eficacității rimonabantului la pacienții diabetici naivi. Al 9-lea Congres Mondial al Diabetului, Cape Town, 5 decembrie 2006.

6. Pagotto U. Combaterea obezității și a factorilor de risc asociați prin antagonizarea receptorilor canabinoizi de tip 1. Lancet 2005; 365: 1363-4.

7. Pi-Sunyer FX și colab. Efectul rimonabantului, un blocant al receptorilor canabinoizi-1, asupra greutății și a factorilor de risc cardiometabolici la pacienții supraponderali sau obezi. JAMA 2006; 295: 761-75.

8. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF, pentru RIO Diabetes Study Group. Eficacitatea și tolerabilitatea rimonabantului la pacienții supraponderali sau obezi cu diabet de tip 2: un studiu randomizat controlat. Lancet 2006; 368: 1660-72.

9. Van Gaal și colab. Efectele rimonabantului blocant al receptorilor canabinoizi 1 asupra reducerii în greutate a factorilor de risc cardiovascular la pacienții supraponderali: experiență de 1 an din studiul RIO-Europe. Lancet 2005; 365: 1389-97.

Medic Șef Prof. Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger, Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Bogenhausen, al treilea departament medical, Englschalkinger Straße 77, 81925 München, e-mail: [email protected]
Dr. Susanne Heinzl, editor de terapie medicamentoasă, Birkenwaldstr. 44, 70191 Stuttgart, e-mail: [email protected]

Fig. 1. Receptorii canabinoizi CB1 și CB2 sunt receptori cuplați la proteina G care sunt activați de endocannabinoizi anandamidă și 2-arahidonoilglicerol

Fig. 2. Rolul sistemului endocannabinoid (ECS) în obezitate și abuz de nicotină

Fig. 3. Rimonabant (Acomplia®), blocant al receptorilor endocannabinoizi pentru tratamentul pacienților cu risc crescut cu obezitate, diabet zaharat tip 2 și/sau tulburări ale metabolismului lipidelor

Tab. 1. Locații de acțiune și mecanisme ale blocantului receptorilor CB1