Roflumilast - critică farmaceutică - Infomed Online
Roflumilast
Roflumilast (Daxas®) este recomandat pentru tratamentul oral al bolii pulmonare obstructive cronice.
Chimie/farmacologie
Roflumilast este un inhibitor selectiv și competitiv al fosfodiesterazei de tip 4 (PDE-4). Această enzimă, care catalizează conversia adenozinei ciclice 3 ', 5'-monofosfat (AMPc) în adenozină 5'-monofosfat inactivă (AMP), se găsește în celulele inflamatorii și în celulele țesutului pulmonar (epitelii bronșici, fibroblaste și celulele musculare netede) . Inhibarea PDE-4 indusă de roflumilast crește concentrația intracelulară a AMPc, care pare să influențeze favorabil procesele inflamatorii și alte procese care au loc în boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Roflumilast nu are efect bronhodilatator direct. Mecanismul de acțiune al roflumilastului este similar cu cel al teofilinei (Unifyl® etc.), dar inhibă și alte fosfodiesteraze mai puțin specific. (1,2)
Farmacocinetica
După administrarea roflumilastului, durează 1 oră pentru a atinge nivelurile plasmatice maxime. Disponibilitatea biologică este de 80%. Principala cale de descompunere a roflumilastului este oxidarea mediată de CYP3A4 și CYP1A2, care produce N-oxid de roflumilast. Acest metabolit este, de asemenea, activ din punct de vedere farmacologic și contribuie semnificativ la efect, deoarece obține un produs de concentrare-timp semnificativ mai mare decât substanța mamă. Roflumilast-N-oxid este în principal dezalchilat prin CYP3A4 și apoi glucuronidat. 70% din excreția finală are loc prin rinichi. Timpul de înjumătățire median al roflumilastului și roflumilast-N-oxidului este de 17 și respectiv 30 de ore. „Inhibarea totală a PDE-4” (un concept bazat pe o formulă matematică cu care în principiu se exprimă expunerea totală la roflumilast plus roflumilast N-oxid) crește cu 20 până la 90% în insuficiența hepatică ușoară până la moderată; Această „inhibare totală a PDE-4” crește oarecum la persoanele în vârstă și la femei, în timp ce la fumători este ușor scăzută (2,3)
Studii clinice
Într-un studiu de determinare a dozelor cu 1411 persoane, roflumilastul a fost testat în două doze (250 sau 500 mcg/zi). După 24 de săptămâni, a fost determinată prima a doua capacitate (FEV1) după bronhodilatare: în comparație cu placebo, diferența cu doza mai mică de roflumilast a fost de +74 ml, cu doza mai mare +97 ml. Calitatea vieții a fost, de asemenea, evaluată folosind „St. George’s Respiratory Questionnaire ”, un chestionar care este utilizat pentru a clasifica simptomele pulmonare și restricțiile rezultate în viața de zi cu zi pe o scară de la 0 la 100; Din punct de vedere clinic, 4 puncte sunt considerate a fi minore, 8 puncte pentru a fi moderate și 12 puncte pentru a fi substanțiale. (4) În acest studiu, numărul de puncte a scăzut cu 3,4 cu doza mai mică de roflumilast și 3,5 cu doza mai mare și cu placebo cu 1,8, ceea ce nu a însemnat nicio diferență semnificativă. (5)
La 1513 persoane, valoarea FEV1 postbronchodilator s-a modificat semnificativ cu roflumilast (500 mcg/zi) comparativ cu placebo în decurs de un an. S-a înregistrat, de asemenea, frecvența exacerbărilor BPOC care a necesitat tratament sistemic cu steroizi sau spitalizare; a fost de 0,86 exacerbări pe persoană-an pentru roflumilast și 0,92 pentru placebo, ceea ce nu a fost semnificativ. (6)
Testul clinic s-a axat pe două studii care au durat și un an. Au urmat același protocol și au fost publicate împreună. Au fost incluse 3.091 de persoane la care boala pulmonară obstructivă cronică a fost asociată cu tuse și spută și a dus la cel puțin o exacerbare în anul precedent. Dacă rezultatele celor două studii au fost puse împreună, a apărut următoarea imagine: Prima-a doua capacitate înainte de inhalarea unui betamimetic a crescut de la 1010 la 1050 ml cu roflumilast (500 mcg/zi) și de la 1020 la 1011 ml cu placebo. Exacerbările cu simptome de severitate moderată până la severă au fost luate în considerare pentru roflumilast 1,14 și pentru placebo 1,37 pe persoană-an, ceea ce a fost semnificativ statistic (în exacerbările care au condus la internarea în spital diferența a fost de 0,12 față de 0,15 pe persoană-an) )
Două studii au testat roflumilast în combinație cu bronhodilatatoare cu acțiune îndelungată: într-unul (n = 933) s-a utilizat salmeterol (Serevent®, 50 mcg/zi), în celălalt (n = 743) tiotropiu (Spiriva®, 1) -timp 18 mcg pe zi). În afară de betamimeticele de urgență cu acțiune scurtă, nu au fost permise alte medicamente specifice BPOC. Modificarea capacității prima-a doua, măsurată înainte de inhalarea unui betamimetic, a fost stabilită ca obiectiv principal. După 24 de săptămâni a fost +39 ml cu combinația roflumilast/salmeterol, −10 ml cu salmeterol singur, +65 ml cu combinația roflumilast/tiotropium și -16 ml cu tiotropium singur. De asemenea, a fost înregistrată frecvența exacerbărilor BPOC, prin care Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile de roflumilast și cele de control în ambele studii. (8)
efecte nedorite
Efectele secundare ale roflumilastului se concentrează pe afecțiunile gastro-intestinale (greață, diaree, dureri abdominale); aceasta include, de asemenea, pierderea poftei de mâncare și a greutății, care a fost în medie de aproximativ 2 kg în studiile de un an.
În plus, cu roflumilast au fost observate dureri de cap, amețeli, dureri de spate, simptome asemănătoare gripei, insomnie, nervozitate, anxietate, depresie și, în cazuri individuale, suiciditate.
Carcinoamele mucoasei nazale au apărut la hamsterii cu roflumilast, care par a fi cauzate de un epoxid cancerigen care poate apărea după ce aminodicloropiridina a fost separată de molecula de roflumilast. Nu s-a clarificat în mod concludent dacă acesta este un efect specific speciei sau dacă acești metaboliți pot apărea, de asemenea, într-o măsură relevantă la om. (1,2)
Inhibitorii CYP3A4 (anumite macrolide și antimicotice azolice) și ale CYP1A2 (fluvoxamină = Floxyfral® etc.) conduc la o expunere crescută la roflumilast și roflumilast-N-oxid. În combinație cu inductori puternici ai citocromului (rifampicină, carbamazepină etc.), este de așteptat un efect redus al roflumilastului. (1,3)
Dozare, administrare, costuri
Roflumilast (Daxas®) este oferit sub formă de comprimate de 500 mg. Această doză trebuie administrată o dată pe zi. Roflumilast este conceput ca un tratament suplimentar pentru boala pulmonară obstructivă cronică atunci când apar exacerbări frecvente în ciuda medicației inhalate; Medicamentul nu este aprobat pentru astmul bronșic. Poate dura câteva săptămâni pentru ca efectele să apară.
În cazul unor boli psihiatrice anterioare, roflumilast trebuie utilizat numai după cântărirea riscurilor posibile. Insuficiența hepatică avansată, precum și sarcina și alăptarea sunt considerate contraindicații.
Roflumilast este rambursat de asigurătorii de sănătate și costă 78,55 CHF pe lună. Cu teofilina (600 mg/zi), celălalt medicament pentru BPOC administrat oral, prețul lunar este de 18,10 CHF.
cometariu
La prima vedere, roflumilastul poate fi văzut ca un medicament util pentru BPOC severă, deoarece promite să îmbunătățească capacitatea prima și a doua și să reducă rata exacerbărilor. La o inspecție mai atentă, totuși, se ajunge la o judecată mai sobră. În ceea ce privește capacitatea prima-a doua, de exemplu, diferența dintre roflumilast și placebo nu a atins niciodată valoarea de 120 ml, pe care experții o clasifică drept relevantă clinic. (9) Pentru a preveni o exacerbare severă care duce la spitalizare, cel puțin 30 de persoane trebuie să ia roflumilast timp de un an. Cu toate acestea, se poate presupune că acest „număr necesar pentru a trata” va fi mai mare la pacienții cu BPOC tratați în mod optim; deoarece roflumilastul nu a fost încă investigat la persoanele care erau supuse unei terapii de inhalare extinse cu bronhodilatatoare cu acțiune îndelungată și un steroid. O comparație cu teofilina, care ar reprezenta alternativa la roflumilast, lipsește și pentru o evaluare cuprinzătoare. (9) Faptul că efectele secundare nu sunt doar subiectiv deranjante, ci - cu scăderea frecventă în greutate sau posibilele probleme psihiatrice - și cele care ridică obiecții dintr-un punct de vedere obiectiv, întărește impresia că roflumilastul ar trebui lăsat deoparte.