Rote-Hand-Brief despre hidroclorotiazidă și prescrierea medicamentelor antihipertensive
Scrisoare de avertizare „Draga doctor” (Rote-Hand-Brief) privind hidroclorotiazida și impactul acesteia asupra prescripției antihipertensive
Mahfoud, Felix; Enners, Salka; Kieble, Marita; Werning, Johanna; Laufs, Ulrich; Millenaar, Dominic; Bzhm, Mihai; Kintscher, Ulrich; Schulz, Martin
Hidroclorotiazida (HCT) este unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente din Germania. În 2017, 22,0 milioane de pachete de HCT au fost prescrise în această țară; 95% sunt legate de mărimea ambalajului N3. În octombrie 2018, Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) și Institutul Federal pentru Medicamente și Dispozitive Medicale (BfArM) și-au exprimat îngrijorarea privind siguranța cu privire la medicamentele care conțin HCT într-o scrisoare cu mâna roșie. Acestea s-au referit la un risc crescut de carcinom cu celule bazale și cu celule scuamoase (1), dependent de doză. Scopul acestei lucrări a fost de a examina comportamentul prescris de substanțele antihipertensive, în special HCT și diureticele asemănătoare tiazidelor (diuretice TZ) în acest context.
Analizele se bazează pe date de la Institutul German de Testare Medicală e. V. (DAPI). DAPI primește date de facturare anonimizate de la farmaciile publice privind medicamentele eliberate care au fost prescrise de asigurarea legală de sănătate. Baza de date DAPI include date de facturare dintr-un eșantion reprezentativ de peste 80% din farmaciile publice, distribuite în toate regiunile Germaniei. Acest eșantion a fost extrapolat la 100%. În analiza datelor, au fost luate în considerare vânzările tuturor agenților antihipertensivi din ianuarie 2017 până în decembrie 2019 (sistem de clasificare anatomico-terapeutico-chimică [ATC]: medicamente antihipertensive [C02], diuretice [C03], beta-blocante [C07], blocante ale canalelor de calciu [C08] și inhibitori ai ECA/Sartans [C09]). Pentru a lua în considerare diureticele TC, au fost incluse toate preparatele mono și combinate. Pentru a cuantifica diferențele în procesul de distribuire, au fost calculate diferențele în vânzările medii lunare înainte și după octombrie 2018. Intervalele de încredere de 95% au fost determinate folosind bootstrapping cu 1.000 de replicări (versiunea R 4.0.0).
Vânzările HCT s-au menținut la un nivel constant de 1,78 milioane de pachete pe lună în primele trei trimestre ale anului 2018 (tabel). După publicarea Rote-Hand-Brief în octombrie 2018, vânzările tuturor diureticelor TC (inclusiv HCT) au scăzut continuu. HCT a reprezentat o mare parte din vânzările tuturor diureticelor TC (93,5% înainte și 87,3% după octombrie 2018). Dintre cele cinci diuretice TC alternative la HCT, xipamida, indapamida și clortalidona au fost cele mai puternice vânzări înainte de octombrie 2018, cu vânzări lunare aproape constante din ianuarie până în septembrie 2018 (tabel). După octombrie 2018, vânzările acestor ingrediente active au crescut semnificativ. În comparația vânzărilor lunare medii înainte și după octombrie 2018, au fost înregistrate creșteri pentru toate clasele de medicamente antihipertensive (tabel). În a doua jumătate a anului 2019, vânzările lunare de diuretice TC au scăzut cu 347.200 pachete, în timp ce vânzările tuturor celorlalte clase de medicamente au crescut cu un total de 766.200 pachete. Majoritatea dintre aceștia au fost inhibitori ai ECA/sartanilor și blocanți ai canalelor de calciu. Au fost vândute în total 418 900 pachete suplimentare.
Se spune că efectele potențial cancerigene ale HCT se datorează efectului fotosensibilizant al structurii sulfonamidei, care se găsește, totuși, în diureticele TC și în diureticele buclă furosemidă și piretanidă (2). În avizul său din 20 decembrie 2018, Comisia pentru medicamente a Asociației Medicale din Germania a recomandat ca toți pacienții tratați cu HCT să nu-și schimbe terapia, dar indicarea și riscul să fie verificate individual (3, 4, 5). De asemenea, s-a recomandat trecerea la alte diuretice TC (cum ar fi clortalidona și indapamida), dacă este necesar. Au fost publicate trei studii (2) care au examinat asocierea dintre indapamidă și riscul de cancer de piele. Două dintre aceste studii au constatat un risc crescut de melanom malign, în timp ce niciunul dintre studii nu a găsit un risc crescut de cancer de piele non-melanom.
În ciuda acestor imponderabile, publicarea studiilor menționate și a Scrisorii mâinii roșii în octombrie 2018 ar fi putut schimba comportamentul prescripției în Germania. Vânzările tuturor diureticelor TZ au scăzut semnificativ în general. Creșterea vânzărilor de diuretice alternative (indapamidă, clortalidonă și altele) a fost de doar aproximativ 22% din scăderea pachetelor de HCT. Blocajele de livrare (de exemplu Hygroton, Indapamid PUREN) au complicat prescrierea acestor medicamente. În prima jumătate a anului 2019, se estimează că 840.000 de pacienți mai puțini ar fi putut primi un diuretic TZ decât înainte de octombrie 2018. Presupunerea pe care se bazează calculul numărului de pacienți că 1 pacient primește 1 pachet (N3) pe trimestru este de înțeles, dar parțial din cauza posibilului Împărțirea tabletelor reprezintă o estimare aproximativă. Chiar și creșterea vânzărilor de diuretice de ansă cu aproximativ 48.000 de pachete pe lună nu ar putea compensa scăderea diureticelor TC cu aproximativ 280.000 de pachete. Prin urmare, se poate presupune că la un număr relevant (aproximativ 700.000 de pacienți) dintre pacienții tratați anterior cu HCT, componenta diuretică a regimului de terapie antihipertensivă nu mai este aplicabilă.
Numărul de prescripții pentru agenți antihipertensivi crește continuu de ani de zile. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că scăderea prescripțiilor diuretice TC a fost depășită de creșterea vânzărilor celorlalte clase de ingrediente active. Matematic, totuși, creșterea totală a tuturor substanțelor antihipertensive ar fi putut compensa scăderea vânzărilor reglementărilor TC. Scăderea accentuată a vânzărilor de HCT și a tuturor diureticelor TC sugerează că mulți pacienți au întrerupt tratamentul cu HCT și că nu a fost prescris niciun diuretic alternativ. Nu este posibil să se determine ce terapie antihipertensivă a fost prescrisă în fiecare caz individual, deoarece nu sunt disponibile date pseudonimizate despre pacienți și, prin urmare, profilurile medicamentoase ale pacienților individuali nu au putut fi urmărite în timp. Rămâne de văzut dacă acest lucru va duce la o rată crescută de complicații asociate hipertensiunii sau insuficienței cardiace.
Felix Mahfoud, Marita Kieble, Salka Enners, Johanna Werning, Ulrich Laufs, Dominic Millenaar, Michael Bцhm, Ulrich Kintscher, Martin Schulz
Clinica de Medicină Internă III, Cardiologie, Angiologie și Medicină Terapie Intensivă Internă, Spitalul Universitar Saarland, Universitatea Saarland, Homburg/Saar (Mahfoud, Millenaar, Bцhm), [email protected]; Institutul german de testare a drogurilor e. V. (DAPI), Berlin (Kieble, Enners, Werning, Schulz); Clinică și Policlinică pentru Cardiologie, Clinica Universitară Leipzig (Laufs); Institutul de farmacologie, Centrul de cercetare cardiovasculară, Charitй - University Medicine Berlin (Kintscher); Comisia pentru medicamente a farmaciștilor germani (AMK), Berlin (Schulz); Institutul de Farmacie, Free University Berlin (Schulz)
Conflict de interese
Felix Mahfoud a primit sprijin pentru cercetare și taxe de prelegere de la Medtronic, Recor, Berlin Chemie și Boehringer Ingelheim. Michael Bцhm a primit taxe de consultanță de la Abott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Servier, Medtronic, Vifor, Novartis și Bristol Myers Squibb. Ulrich Kintscher a primit sprijin pentru cercetare și/sau taxe de prelegere de la Bayer, Berlin Chemie, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Novartis, Sanofi și Servier. Ulrich Laufs a primit taxe de prelegere de la Bayer, Boehringer Ingelheim, Novartis și Servier. Martin Schulz a primit taxe de prelegere de la Novartis și Sanofi. Ceilalți autori declară că nu au niciun conflict de interese.
Date manuscrise
trimis: 12 martie 2020, versiune revizuită acceptată: 9 iunie 2020
Cum să citez
Mahfoud F, Kieble M, Enners S, Werning J, Laufs U, Millenaar D,
Bzhm M, Kintscher U, Schulz M: Scrisoare de avertizare „Dragă doctor” (scrisoare de mână roșie)
asupra hidroclorotiazidei și impactul acesteia asupra prescripției antihipertensive.
Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 687-8.
DOI: 10.3238/arztebl.2020.0687