Scleroza multiplă Cum se oprește degenerarea axonală

Pitarokoili, kalliopi; Auriu, Ralf

Terapia modernă pentru scleroza multiplă are ca scop modularea sistemului imunitar, menținerea sistemului imunitar și adaptarea factorilor de mediu.

Terapiile imunomodulatoare au revoluționat scleroza multiplă (SM). O înțelegere mai profundă a biologiei bolii și a fundalului genetic a condus la dezvoltarea de noi intervenții terapeutice care se concentrează pe funcția populațiilor imune specifice. Terapiile direcționate cu celule B (neglijate de zeci de ani) sunt din ce în ce mai convingătoare cu un profil bun risc-beneficiu, astfel încât în curând se așteaptă aprobarea formală.

Cu un armament de 11 terapii de bază și de escaladare, precum și alte 4 care urmează să fie aprobate sau în studii de fază III, este necesar să se clasifice locul lor în contextul abordărilor terapeutice individualizate. Prin urmare, „lipsa activității bolii relevante clinic și măsurabile” (NEDA, fără dovezi ale activității bolii) este acum definită ca un nou obiectiv terapeutic pentru pacienții cu SM recidivantă. Aceasta înseamnă: fără recăderi, fără progresie a handicapului și fără activitate de imagistică prin rezonanță magnetică. De asemenea, pentru pacienții cu SM în primul rând progresivă, aprobarea ocrelizumab (inițial doar în SUA) ca prima abordare terapeutică pentru a încetini progresia dizabilității creează noi speranțe.

Spre deosebire de aceasta, riscul crescut de efecte secundare care pun viața în pericol cu agenții imunoterapeutici reprezintă o provocare în practica clinică de zi cu zi. Cu spectrul în continuă expansiune al substanțelor extrem de active, este necesară cunoașterea precisă a efectelor secundare asociate terapiei, precum și a măsurilor de protecție și a măsurilor corespunzătoare. Este necesară urgent o stratificare individuală a riscului de efecte secundare atât în selectarea agentului imunoterapeutic, cât și în monitorizare și după aplicarea în serie a diferitelor ingrediente active.

Factorii de mediu care sunt discutați ca factori declanșatori ai manifestării și progresiei MS (inclusiv infecții virale, deficit de vitamina D, alimente bogate în săruri, acizi grași excesiv de lungi și consum de țigări) sunt centrul eforturilor actuale de cercetare.

Nutriție și bacterii intestinale

Multe date sugerează că dieta poate afecta evoluția SM. Acizii grași cu lanț lung promovează dezvoltarea și multiplicarea celulelor inflamatorii în peretele intestinal. În schimb, acizii grași cu lanț scurt (acidul propionic sau propionatul său de sare) duc la dezvoltarea și răspândirea celulelor reglatoare ale sistemului imunitar. Acidul propionic (E280) și sărurile sale au fost utilizate anterior ca conservanți. Acidul este produs și în intestinul gros prin digestia alimentelor bogate în fibre. Răspândirea componentelor de reglementare, de exemplu utilizarea propionatului ca aditiv la medicamentele stabilite sau schimbarea unei diete bogate în fibre, ar putea însemna o eficiență terapeutică mai bună (1).

Colonizarea intestinelor la pacienții cu SM diferă de cea a indivizilor sănătoși. Cauzele pot fi o dietă bogată în sare, stres, infecții sau fumat. Ca rezultat, se formează mai puține celule T reglatoare, dar mai multe celule Th17 proinflamatorii, care au fost legate de dezvoltarea bolilor autoimune (2, 3).

O serie de studii au arătat că fumatul are un impact negativ asupra evoluției SM. De asemenea, în SM progresivă, scăderea vitaminei D și fumatul de țigări au fost semnificativ asociate cu dezvoltarea unei dizabilități mai mari. Dacă acești doi factori de risc sunt eliminați, progresia dizabilității poate fi încetinită (4, 5). Studiul SOLAR a comparat ulei de vitamina D3 cu doze mari controlat cu placebo (14.000 de unități pe zi) la 229 pacienți cu SM recidivantă care au fost tratați cu interferon-b înainte și în timpul studiului. Proporția pacienților cu NEDA nu a diferit între cele două brațe de tratament, dar rata recidivelor a fost cu 30% mai mică în grupul cu vitamina D (deși nu semnificativ), iar activitatea bolii RMN a fost cu 32% mai mică decât în cazul placebo.

Într-un alt studiu mai mic, doza mare de vitamina D (100.000 de unități 2x/lună) a arătat efecte bune similare la pacienții cu SM recidivantă și interferon-b la 2 ani după începerea terapiei (date prezentate la ECRTIMS 2016).

Daclizumab este un anticorp monoclonal umanizat care inactivează lanțul alfa al receptorului interleukinei (IL) 2 (CD25) de pe celulele T. Se presupun următoarele mecanisme (6):

Blocarea CD25 asupra celulelor T reduce stimularea autocrină a celulelor T autoreactive de către IL-2.
Disponibilitatea crescută a IL-2 solubil duce la extinderea celulelor CD56 luminoase - NK (natural killer) care transportă IL-2R și opresc celulele imune direcționate greșit.
Blocarea CD25 pe celulele dendritice împiedică prezentarea acestui lanț la celulele T și astfel activarea lor.
Blocarea CD25 duce la o reducere a celulelor sistemului imunitar înnăscut, care promovează expansiunea limfocitelor în SNC („celule inductoare limfoide”).

Daclizumab HYP („proces cu randament ridicat”) este un derivat modificat în mod specific al daclizumab, care a fost pe piață din 1999 până în 2008 (sub numele de Zenepax ®) pentru profilaxia reacțiilor de respingere după transplantul de rinichi. În 2009, aprobarea europeană pentru această indicație a fost retrasă.

Pentru studiul de fază III SELECT, 621 pacienți cu SM recidivantă au fost împărțiți în părți aproximativ egale în 3 grupuri (150 mg sau 300 mg daclizumab HYP sc. Sau placebo la fiecare 4 săptămâni timp de un an). Cu Daclizumab HYP în doza mică, rata medie anuală de recidivă a fost de 0,21, comparativ cu 0,46 la placebo (reducere de 54%). Creșterea dozei nu a avut niciun efect suplimentar. Efectele secundare au fost rare și în principal legate de infecții, funcția ficatului și inflamația pielii. Un caz de melanom malign a apărut atât în grupul de 150 mg, cât și în grupul placebo; în grupul de 300 mg au existat 2 cazuri.

În studiul dublu-orb controlat DECIDE, pacienții (n = 1.841) au primit fie 150 mg daclizumab HYP sc. O dată pe lună, fie 30 µg interferon beta-1a IM o dată pe săptămână. timp de 144 de săptămâni. Rata anuală de recidivă în grupul HYP cu daclizumab a fost de 0,22/an comparativ cu 0,39/an pentru interferon (reducere de 45%). Numărul de leziuni noi pe imagistica prin rezonanță magnetică a fost, de asemenea, semnificativ mai mic (4,3 față de 9,4 sub interferon) (7-9). Au apărut mai multe infecții cu daclizumab HYP decât cu interferon (65% față de 57%). Reacțiile cutanate au fost, de asemenea, mai frecvente (37% față de 19%) și o creștere clară a enzimelor hepatice (6% față de 3%) (10).

În iulie 2016, daclizumab (Zinbryta ®) a fost aprobat ca terapie de primă linie pentru SM recidivantă. După o deces din cauza insuficienței hepatice fulminante, Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a publicat recent noi recomandări pentru utilizarea anticorpului: indicația s-a limitat la tratamentul „bolii foarte active în ciuda tratamentului cu un ciclu complet cu cel puțin o terapie modificatoare de boală sau cu progres rapid, recidivă mai severă SM pentru care tratamentul cu orice altă terapie modificatoare de boală nu este adecvat ".

Daclizumab este în prezent contraindicat la pacienții cu boală hepatică preexistentă. Terapia nu este recomandată în cazul co-medicației cu medicamente potențial hepatotoxice (inclusiv medicamente fără prescripție medicală) sau la pacienții cu alte boli autoimune. Parametrii hepatici și colestazici trebuie verificați cel puțin o dată pe lună - atât în timpul terapiei, cât și până la 4 luni după ultima doză de daclizumab. Mai multe date despre stratificarea riscului sunt o condiție prealabilă pentru aplicarea pe scară largă a anticorpului.

Alemtuzumab: Un pas important înainte în tratamentul SM recidivantă (foarte) activă (cu o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu) a fost realizat în 2013 cu aprobarea anticorpului monoclonal umanizat alemtuzumab. Anticorpul IgG1k se leagă în mod specific de glicoproteina CD52 de pe suprafața celulară a majorității leucocitelor (dar nu a neutrofilelor și a celulelor stem hematopoietice) și le distruge în câteva ore. Programul de dezvoltare clinică a cuprins 2 studii de fază III.

În CARE-MS I, alemtuzumab (5 perfuzii într-o săptămână în primul an, urmat de 3 perfuzii în al doilea an) a fost semnificativ mai eficient decât interferonul beta-1a atât în ceea ce privește reducerea ratei anuale de recidivă (-61%, p = 0, 0056), precum și reducerea progresiei handicapului în 2-3 ani (11, 12). Studii recente de urmărire pe 7 ani au arătat că alemtuzumab stabilizează boala la majoritatea pacienților cu SM ulcerativă foarte activă. Majoritatea au nevoie doar de 2 (52%) sau 3 (36%) cicluri de alemtuzumab (13, 14).

Ca parte a unui studiu internațional de cohortă, datele de la pacienții cu SM recidivantă au fost analizate din MSBase (n = 189 alemtuzumab, n = 2.155 interferon beta, n = 828 fingolimod, n = 1.160 natalizumab). Terapia cu Alemtuzumab a fost asociată cu o rată de recurență anuală mai mică comparativ cu interferonul beta (0,19, celule p + T, inclusiv celule T reglatoare (-80%) și celule T CD8 + (> 80%), care a rămas cu mult sub valorile de referință pe parcursul studiilor. Deși celulele B CD19 + au fost, de asemenea, reduse inițial (85%), a existat o creștere cu 180% a celulelor B imature, care de-a lungul timpului au devenit celule B mature. Această cinetică a limfocitelor a fost asociată cu dezvoltarea rapidă a anticorpilor neutralizanți la alemtuzumab și apariția ulterioară a autoimunității secundare a celulelor B.

De fapt, Haghikia și colab. (16) din 2 pacienți care au prezentat deteriorări clinice semnificative la 6 luni după perfuzia de alemtuzumab; Acest lucru a fost arătat ca o creștere masivă a activității de imagistică prin rezonanță magnetică sub formă de focare de absorbție a KM în formă de inel ca o indicație a unei exacerbări a bolii mediate de celulele B. Plasmafereza și tratamentul cu anticorpi specifici celulelor B (rituximab) ar putea diminua activitatea bolii în ambele cazuri și ar putea limita potențialul autoimunitate secundară.

În principal în faza de reconstituire a sistemului imunitar, există alte fenomene autoimune secundare foarte relevante din punct de vedere clinic:

purpura trombocitopenică idiopatică (ITP, 1%),
Nefropatii, inclusiv sindromul Goodpasture (glomerulonefrita anti-GBM, 0,3%),
boală tiroidiană autoimună (20-30%).

Prin urmare, este imperativ ca pacienții să fie informați cu privire la riscurile și beneficiile tratamentului și la necesitatea a 48 de luni de urmărire după ultima perfuzie. Acestea includ analiza numărului de sânge și a urinei (lunar), precum și determinarea TSH (la fiecare 3 luni).

În plus, au fost raportate alte reacții adverse care nu au fost descrise anterior, care nu sunt legate de autoimunitatea secundară. Până în prezent, se presupunea că scăderea trombocitelor, în special în contextul ITP, poate apărea numai după a doua fază de tratament (în jur de 14-36 de luni după prima expunere). Cu toate acestea, este utilizat din ce în ce mai mult prin trombocitopenie timpurie (rareori simptomatică) (® a fost aprobată pentru pacienții cu limfom folicular, limfom non-Hodgkin cu celule B și artrită reumatoidă severă din 1998. Depleția completă de lungă durată a B-producător de CD20 Celulele sunt mediate de liza mediată de complement și de citotoxicitatea mediată de celule. Au fost descrise evenimente nedorite grave în grupurile de pacienți menționați: reacții fatale la perfuzie, sindrom de liză tumorală, reacții mucocutanate severe și foarte rar leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).

Un studiu dublu-orb, randomizat, de fază II, randomizat la 104 pacienți cu SM recidivantă (aplicarea a 1000 mg rituximab iv în zilele 1 și 15 sau placebo) a arătat o reducere cu 91% a leziunilor care absorb absorbția gadoliniului în săptămânile 12-24 (0, 5 versus 5,5; p ® aprobat pentru tratamentul leucemiei cu celule păroase din 1997.

În primele studii, cladribina a fost administrată parenteral, dar ulterior numai pe cale orală. Cel mai mare studiu de fază III (CLARITY) a inclus 1.326 de pacienți cu SM recidivantă. În fiecare ciclu, pacienții au luat cladribină sau placebo timp de 4-5 zile consecutive. În primul an de tratament, pacienții au primit fie 2, fie 4 cicluri; în al doilea an de tratament, toți pacienții au primit doar 2 cicluri. La doza totală mai mică (cumulativă 3,5 mg/kg), rata anuală de recidivă după 96 săptămâni a scăzut cu 58% comparativ cu placebo (0,14 versus 0,33; aprobat p ®.

Producătorul a primit recent un rating pozitiv pe baza datelor din cele 3 studii de fază III CLARITY, CLARITY EXTENSION și ORACLE MS, studiul de fază II ONWARD și datele din urmărirea pe termen lung din prospectul registru PREMIERE cu o durată de 8 ani ( 27, 28).

În contextul ORACLE-MS, cladribina a fost administrată într-o doză cumulativă de 5,25 mg/kg (3,5 mg/kg la pacienții cu sindrom izolat clinic), ceea ce a dus la o reducere a riscului comparativ cu placebo pentru timpul până la tranziția la MS led (Hazard Ratio [HR] for 5,25 mg/kg = 0,38, s-a observat epuizarea celulei p + -B, care oferă indicații pentru un posibil posibil mecanism imunomodulator (29). Decizia autorității europene de aprobare este în așteptată în lunile următoare, iar cladribina poate fi o opțiune utilă ca terapie inițială sau de linia a doua pentru SM recidivantă.

Siponimodul este un modulator selectiv al receptorilor S1P1 și S1P5 din a doua generație și o dezvoltare ulterioară a medicamentului fingolimod MS aprobat. În timpul terapiei cu siponimod, rezultatele pozitive au fost prezentate pentru prima dată la pacienții cu SM cu progresie cronică secundară. În studiul de fază III randomizat dublu-orb, EXPAND, siponimodul a redus semnificativ probabilitatea de a suferi o dizabilitate permanentă după 3 și 6 luni, comparativ cu placebo (-21% și, respectiv, -26%). În plus, scăderea volumului creierului a fost semnificativ încetinită de siponimod (ECTRIMS 2016).

Nu numai persoanele cu forțe suprapuse au beneficiat, ci și cele cu un curs pur târâtor. Siponimod se administrează sub formă de capsulă (2 mg/zi) și sa dovedit a fi bine tolerat. Nu s-au identificat semnale noi de siguranță împotriva fingolimodului (30). Aprobarea siponimodului ar fi cu siguranță o opțiune atractivă pentru pacienții cu SM progresivă secundară.

Dr. med. Kalliopi Pitarokoili

Prof. Dr. med. Ralf Gold

Clinica de neurologie, Spitalul St. Josef, Universitatea Ruhr Bochum

Conflict de interese: Dr. Pitarokoili a primit taxe de curs și rambursarea cheltuielilor de conferință și de călătorie de la Bayer Pharmaceuticals, Novartis și Biogen idec.
Prof. Gold deține acțiuni la Roche și Merck. A primit taxe de consultanță de la Biogen, Novartis, Teva, Bayer Health, Baxter și Genzyme, finanțare pentru proiecte de cercetare și studii clinice de la Biogen, Teva, Genzyme, Novartis și finanțare pentru studii clinice de la Merck și Roche.