Semagacestat nu este eficient

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

este

Semagacestat, un inhibitor al gamma-secretazei, nu a fost eficace în tratamentul bolii Alzheimer într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo la 1.537 de pacienți cu boala Alzheimer probabilă.
Cu un comentariu al prof. Dr. Hans-Christoph Diener

Boala Alzheimer este de departe cea mai frecventă demență și crește rapid odată cu înaintarea în vârstă.

În creierul pacienților cu boala Alzheimer, există depozite de amiloid-beta (A β -40 și A β -42) numite plăci amiloide. Aceste plăci apar dintr-o defalcare direcționată greșit a proteinei precursoare amiloide (APP) prin secretaze beta și gamma. Prin urmare, s-a presupus că substanțele care inhibă fie secreta beta, fie gama poate preveni progresia bolii Alzheimer (Fig. 1).

Fig. 1. Scindarea secvențială a proteinei precursoare amiloid de către secretazele beta și gamma duce la formarea plăcii [mod. după 1]

Semagacestatul, o substanță dezvoltată de Eli Lilly, este un inhibitor al gama secretazei. Studiile de fază II au arătat o scădere a nivelurilor plasmatice ale A β -40 în timpul tratamentului, în timp ce nivelurile LCR ale A β -40 nu au fost influențate.

Design de studiu

Prezentul studiu este un studiu de fază III care a fost dublu-orb și controlat cu placebo. În studiu, 1537 pacienți cu posibilă boală Alzheimer au fost randomizați în trei grupe:

  • Semagacestat 100 mg/zi
  • Semagacestat 140 mg/zi
  • Placebo

Studiul a durat 76 de săptămâni. Obiectivele au fost ADAS-cog (scala de evaluare a bolii Alzheimer pentru cunoaștere) și scala ADCS-ADL (studiu cooperativ al bolii Alzheimer - activități din viața de zi cu zi).

Rezultatele studiului

Studiul a fost anulat de Consiliul de monitorizare a siguranței datelor înainte de finalizarea planificată a studiului. În acest moment, 189 de pacienți au primit placebo, 153 doza mică și 121 doza mare de Semagacestat. A existat o deteriorare a performanței cognitive în toate cele trei grupuri de tratament. În grupul verum, abilitățile funcționale s-au deteriorat mai mult în grupurile de tratament activ decât în ​​grupul placebo. În grupul verum, au existat semnificativ mai multe evenimente adverse, cum ar fi infecții sau pierderea în greutate și, de asemenea, o scădere a limfocitelor și a celulelor T, imunoglobuline, albumine, proteine ​​și o creștere a eozinofilelor și a colesterolului.

cometariu

Rezultatul studiului efectuat aici este frustrant și sugestiv. Tratamentul cu inhibitor de gamma secretază nu numai că nu a avut efectul dorit, dar a dus și la un număr mare de deteriorări (uneori chiar semnificative) ale obiectivelor primare și secundare. În plus, au existat o serie de modificări de laborator care indică faptul că gama secretază pare să aibă funcții importante dincolo de metabolismul proteinei APP. Studiul a arătat o scădere a nivelurilor plasmatice de A β -40 și A β -42, dar nici o scădere a proteinei A β în LCR. Rezultatul negativ nu afectează doar substanța dezvoltată de compania Eli Lilly. Toate celelalte studii care sunt planificate sau se desfășoară în prezent cu acest concept de terapie trebuie acum să fie revizuite critic.

sursă

Doody RS și colab.; Comitetul coordonator al studiului cooperativ asupra bolii Alzheimer; Siemers E, Sethuraman G, Mohs R; Grupul de studiu Semagacestat. Un studiu de fază 3 cu semagacestat pentru tratamentul bolii Alzheimer. N Engl J Med 2013; 369: 341-50.

literatură

1. Zhang C. Compuși naturali care modulează procesarea BACE1 a proteinei precursoare amiloid-beta în boala Alzheimer. Discov Med 2012; 14: 189-97.