Semnificația prognostică a simptomelor gastrointestinale și constatările legate de
1 Institutul pentru Radiobiologie din Bundeswehr Șef interimar: PD Dr. med. Matthias Port Semnificația pronostică a simptomelor și descoperirilor gastro-intestinale în legătură cu sindromul de radiații acute O analiză retrospectivă a datelor bazată pe baza de date CĂUTARE Disertație pentru obținerea diplomei de doctor în medicină a Facultății de Medicină a Universității din Ulm Prezentată de Mathias Niklaus Johannes Hoebbel Birkenfeld 2015
2 Decan interimar: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth Reporter 1: Prof. Dr. med. Viktor Meineke Reporter 2: Prof. Dr. med. Ziua de doctorat Horst-Peter Becker:
4 Cuprins Lista abrevierilor. III 1 Introducere Istoric și obiective Sindromul de radiații acute Efectele radiațiilor ionizante asupra tractului gastro-intestinal Triaj METREPOL (Protocoale de tratament medical pentru victimele accidentelor de radiații ca bază pentru sistemul de ghidare computerizat) Daune provocate de radiații ale tractului gastro-intestinal în legătură cu dezvoltarea unei insuficiențe multiple de organe Material și metodologie Sistem de baze de date CĂUTARE Codificarea datelor Informații despre statistici Rezultate Tipul și distribuția simptomelor Relația dintre apariția simptomelor individuale și timpul de supraviețuire Influența severității simptomelor individuale asupra timpului de supraviețuire Consecința apariției simptomelor asupra timpului de supraviețuire Efectele numărului de simptome asupra timpului de supraviețuire Relația dintre simptomele acute și modificările numărului de sânge Rezumatul discuției I.
5 6 Bibliografie Mulțumiri Curriculum Vitae II
6 Lista prescurtărilor Fig. Figura ASK Radiație acută Boală C Sistem cutanat CHISQ Distribuție Chi-Square Col Pct Procent coloană: Procent coloană, procentaje legate de coloana CRS total Sindrom de expunere la radiații cronice CTZ Chemoreceptori Zona de declanșare DF Gradele de libertate Dia_gb (b) a diareei simptomului (Dia) Dia_gs grupuri de pacienți (g) în raport cu severitatea (s) diareei simptomelor (Dia) Er_gb grupuri de pacienți (g) în raport cu începutul (b) simptomului vărsături (Er) Er_gs grupuri de pacienți (g) În raport cu severitatea (simptomele) simptomului Vărsături (Er) G Sistemul gastro-intestinal G1-4 Gradarea severității 1-4 Gy Grey H Sistem hematopoietic LR Raport de probabilitate METREPOL Protocoale de tratament medical pentru victimele accidentelor de radiații ca bază pentru un sistem de îndrumare computerizat MODS multiple sindromul disfuncției organelor MURAD Baza de date a accidentelor radiaționale Moscova-Ulm n Numărul III
7 N Sistem neuro-vascular p (pr) Probabilitate: Probabilitate, cifră cheie pentru evaluarea testelor statistice, valoare de semnificație Probabilitate (probabilitate) Categoria de răspuns RC Rând Pct Procent rând: Procent rând, procentaje legate de rândul total CĂUTARE Sistem de evaluare și arhivare a accidentelor radiaționale pe baza istoricelor de cazuri Tab Ue_gb Ue_gs Vs OMS Tabel CNS Grupuri de pacienți (g) în raport cu debutul (b) simptomului greață (Ue) Grupuri de pacienți (g) în raport cu severitatea (severitățile) simptomului greață (Ue) versus Organizația Mondială a Sănătății Sistemul nervos IV
15 trebuie să fie documentate și accesibile tuturor instituțiilor participante. Cooperarea internațională este urgent necesară în acest sens. Aceasta este singura modalitate de a asigura un diagnostic rapid și inițierea unor strategii de tratament adecvate [Meineke și colab. 2003]. Ca urmare a unui accident de radiații, este recomandabil să clasificați pacienții ca în alte calamități grave. În prima fază a triajului, încă la locul accidentului, pacienții răniți grav și care necesită tratament chirurgical sau de terapie intensivă imediată ar trebui să fie eliminați. În a doua fază, pacienții care au fost expuși la radiații ar trebui examinați în detaliu în instituțiile adecvate. Procedura ulterioară privind terapia poate fi apoi determinată aici. Prin urmare, această fază ar trebui să aibă loc cât mai curând posibil după eveniment. Probele de sânge ar trebui, de asemenea, prelevate cât mai devreme posibil [Fliedner și colab. 2001]. A 8-a
18 Îndepărtați funcția altor sisteme vitale de organe. În ceea ce privește dezvoltarea insuficienței multiple a organelor, tractului gastro-intestinal i se poate atribui un rol cheie [Monti și colab. 2005]. 11
20, Baza de date internațională a computerelor pentru istoricul cazurilor de expunere la radiații. Toate datele clinice posibile ale pacienților trebuie înregistrate în această formă [Fliedner și colab., 1998]. Fig. 1: Etape de dezvoltare a sistemului de baze de date SEARCH (Sistem de evaluare și arhivare a accidentelor de radiații bazat pe istoricele de caz). Sursa: Manual pentru baza de date, p.3 [Fliedner et. al 1998] Pe lângă boala acută, părea acum sensibil să examinăm modul în care starea de sănătate a pacienților individuali s-a dezvoltat după radiații. Pe lângă chestionarele acute, a fost dezvoltată și o epicriză. Această bază de date de urmărire a fost dezvoltată în 1992 în cooperare cu Centrul Științific de Medicină Radiologică din Kiev, sub denumirea Chestionar pentru laborator clinic și urmărire funcțională a radiațiilor accidentale asupra persoanelor expuse. În primul rând, starea de sănătate a victimelor Cernobiei din 1987 până în prezent a fost procesată special. În acest chestionar, accidentul la radiații și expunerea la radiații ar putea fi prezentate retrospectiv. Acest 13
22 i se poate atribui propriul număr de identificare (numărul cazului) accidentului corespunzător [Fliedner et al. 1998]. Fig. 2: Relația dintre diferitele niveluri și componente ale sistemului de baze de date. Sursă: Manual pentru baza de date, p.5 [Fliedner și colab. 1998] Până în ianuarie 2003, informațiile despre 78 de accidente de radiații din 15 țări erau înregistrate în baza de date. În ceea ce privește faza acută, adică primele 100 de zile după respectivele accidente de radiații, informații despre 772 de persoane pot fi găsite în CĂUTARE. La 214 de pacienți, au existat intrări despre examinările ulterioare după începerea iradierii pe o perioadă de până la 17 ani. Epicrizele se găsesc în baza de date a 229 de persoane. În ceea ce privește sindromul de radiații cronice, pot fi găsite reprezentări a 80 de pacienți. Un rezumat al conținutului este prezentat în Figura 3 [Fliedner și colab. 1998]. 15
23 Fig. 3: Prezentare generală a conținutului bazei de date a SEARCH (Sistem de evaluare și arhivare a accidentelor de radiații pe baza istoricelor de caz). Sursa: Manual pentru baza de date, p.6 [Fliedner et al. 1998] Cifrele arată că baza de date nu poate fi în niciun caz considerată completă, deoarece au existat în mod semnificativ mai multe accidente de radiații în trecut și, desigur, nu s-au putut obține suficiente informații clinice de la toate persoanele rănite. Prin urmare, scopul trebuie să fie completarea CĂUTĂRII cu informații suplimentare despre accidentele radiaționale trecute și viitoare [Fliedner și colab. 1998]. 2.2 Selectarea pacienților În acest studiu, au fost luați în considerare numai pacienții care aveau cel puțin un simptom indus de radiații care a fost atribuit tractului gastro-intestinal în CĂUTARE și pentru care s-a găsit cel puțin o intrare în clasa simptomului. În total
Există intrări despre simptome în tractul gastro-intestinal pentru 24 de pacienți. 118 dintre persoanele examinate provin din populația de pacienți din Cernobîl în 1986, 51 de pacienți au fost iradiați în 1954 pe Insulele Marshall. Restul pacienților au fost documentați în diverse accidente de radiații din 1945. Informațiile despre tipul de simptome, severitatea și debutul au fost apoi rezumate într-un tabel și evaluate statistic în funcție de diferite întrebări. Totuși, trebuie menționat aici că informațiile sunt stocate parțial și incomplet în SEARCH și, prin urmare, nu a fost întotdeauna posibilă o evaluare completă. Primele 100 de zile după expunere au fost considerate ca obiectiv pentru studiile privind durata de supraviețuire. Această perioadă este cunoscută sub numele de faza acută. Potrivit SEARCH, aceasta este definită ca înregistrarea tulburărilor de sănătate în primele 100 de zile după o singură expunere a organismului la radiații ionizante. [Fliedner și colab. 1998]. 17
25 2.3 Codificarea datelor Gradele individuale de severitate ale diferitelor simptome au fost codificate în niveluri de la 1 la 5 conform manualului SEARCH. Descrierea exactă a acestora este prezentată în Tabelul 1. Tab. 1 Schema de scalare pentru diferitele grade de severitate a simptomelor gastrointestinale. Sursa: Manual pentru baza de date, p.28 [Fliedner et al. 1998] Gradul de severitate Descriere 1 ușoară (ușoară) 2 moderată (moderată) 3 severă (severă) 4 foarte severă (foarte severă) 5 fatală (fatală) Mucozita este, de asemenea, împărțită în 4 grade diferite de severitate. Aceasta corespunde clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Tab. 2: Schema de scalare a diferitelor grade de severitate a mucozitei conform OMS (Organizația Mondială a Sănătății). Sursa: Manual pentru baza de date (text original în limba engleză), p.28 [Fliedner et al. 1998] Severitate Descriere 1 mucozită edematoasă descuamată: edem; mucoase nacre ale limbii, gingivelor și bucelor, cu amprente dentare și cu descuamare a epiteliului sub formă de plăci albe, asemănătoare candidozei; 2 mucozită erozivă: pe solul descuamării edematoase care duce la eroziuni; 3 mucozită ulcerativă, există defecte profunde ale laminei musculare mucoase; 4 mucozită necrotică: necroză profundă lamina musculară mucoasă cu edem profund și extins și durere severă 18
27 la sută 3 Rezultate 3.1 Tipul și distribuția simptomelor CĂUTAREA descrie diferite simptome din zona tractului gastro-intestinal. Fig. 3 prezintă diferitele frecvențe cu care acestea au apărut la pacienți. Prin urmare, simptomul greaței poate fi detectat la peste 85% dintre pacienți. Distribuția simptomelor Greață Vărsături Mucozită Diaree Sângerare orală Mărirea parotidei Durere Durere abdominală Melena Diaree sângeroasă Gură uscată Anorexie Peritonită Sete Perforare Fig. 4: Distribuția frecvenței simptomelor individuale (n = 283). Majoritatea pacienților au avut două sau mai multe simptome în același timp, așa cum se arată în următoarea diagramă. 20
28 Numărul de pacienți Numărul de pacienți cu simptome multiple Fig. 5: Numărul de pacienți cu simptome gastrointestinale multiple (n = 283). 3.2 Relația dintre apariția simptomelor individuale și timpul de supraviețuire S-a observat mai întâi ce efect are apariția simptomelor individuale asupra timpului de supraviețuire. Acest lucru nu a avut sens pentru toate simptomele descrise mai sus, deoarece unele dintre acestea au apărut în prea puține numere de cazuri. S-au format două grupuri în fiecare dintre prodromele examinate. Grupul unu include toate persoanele pentru care evenimentul a fost documentat. Grupul doi include toți pacienții care nu au prezentat simptomele. Totuși, trebuie remarcat aici că datele disponibile nu arată dacă persoanele din grupul doi au fost întotdeauna examinate în detaliu de către personalul specializat corespunzător cu privire la reclamațiile individuale sau dacă rezultatele obținute au fost, de asemenea, documentate. Greața a fost considerată primul simptom. 21
30 Fig. 6: Curba Kaplan-Meier privind apariția greaței simptomului gastro-intestinal și efectul acestuia asupra timpului de supraviețuire în primele 100 de zile după expunerea la radiații. Selecția pacienților pe baza bazei de date SEARCH (Sistem de evaluare și arhivare a accidentelor de radiații bazate pe istoricele de caz): cazuri de accidente de radiații la nivel mondial între
33 Un alt simptom care a fost studiat este diareea. A fost observat la 78 de pacienți. Dintre aceștia, 31 au murit în faza acută. În schimb, simptomul nu a fost detectat la 205 de persoane. 19 pacienți din acest grup au murit. Rezultatul statistic este o valoare p Chi-Square Log-Rank 39, 34 Fig. 8: Curba Kaplan-Meier în ceea ce privește apariția diareei simptomelor gastrointestinale și efectul acesteia asupra timpului de supraviețuire în primele 100 de zile după expunerea la radiații. Selecția pacienților pe baza bazei de date SEARCH (Sistem de evaluare și arhivare a accidentelor de radiații bazate pe istoricele de caz): cazuri de accidente de radiații la nivel mondial între
36 Fig. 9: Curba Kaplan-Meier pentru apariția diareei sângeroase a simptomului gastro-intestinal și efectul acestuia asupra timpului de supraviețuire în primele 100 de zile după expunerea la radiații. Selecția pacienților pe baza bazei de date SEARCH (Sistem de evaluare și arhivare a accidentelor de radiații bazate pe istoricele de caz): cazuri de accidente de radiații la nivel mondial între
38 Fig.10: Curba Kaplan-Meier privind apariția melenei simptomului gastrointestinal și efectul acesteia asupra timpului de supraviețuire în primele 100 de zile după expunerea la radiații. Selecția pacienților pe baza bazei de date SEARCH (Sistem de evaluare și arhivare a accidentelor de radiații bazate pe istoricele de caz): cazuri de accidente de radiații la nivel mondial între
39 Durerea abdominală este următorul simptom de analizat. Nu au fost furnizate informații precise în SEARCH cu privire la locul plângerilor. Grupul unu include 28 de persoane, dintre care 9 au murit în raport cu obiectivul final. Tabelul 13: Distribuția frecvenței pacienților în ceea ce privește apariția simptomului gastro-intestinal durere abdominală după expunerea la radiații versus deces/supraviețuire în primele 100 de zile (faza acută). Selecția pacienților pe baza bazei de date SEARCH (System of Evaluation and Archiving of Radiation Accidents based on Case Histories): Cazuri de accidente radiaționale la nivel mondial între grupuri Durere abdominală Durere abdominală, supraviețuire fază acută moarte totală fază acută supraviețuire fază acută supraviețuire (%) 1 da, 86 2 nu, 92 total 33 În testul log-rank, cu o valoare p de Chi-Square log-rank 4, 0297 Wilcoxon 4, 0315-2Log (LR) * 4,
40 Fig. 11: Curba Kaplan-Meier referitoare la apariția simptomelor gastro-intestinale durerea abdominală și efectul acesteia asupra timpului de supraviețuire în primele 100 de zile după expunerea la radiații. Selecția pacienților pe baza bazei de date SEARCH (Sistem de evaluare și arhivare a accidentelor de radiații bazate pe istoricele de caz): cazuri de accidente de radiații la nivel mondial între