Sindromul metabolic, o boală mitocondrială revizuire medicală elvețiană
rezumat
Sindromul metabolic (SM) asociază dislipidemie, hipertensiune, intoleranță la glucoză, stare proinflamatorie/protrombotică și supraponderalitate, dintre care prezentăm o ipoteză fiziopatologică emergentă. Cercetări recente au arătat că disfuncțiile mitocondriale induc acumularea intracelulară de acilCoA și diacilglicerol, inactivând semnalizarea insulinei printr-un efect direct asupra transportorilor de glucoză dependenți de insulină. Un defect al fosforilării oxidative ar duce la rezistența la insulină. Afectarea funcției mitocondriale este prezentă în mușchi, ficat, pancreas și vase de sânge și contribuie la manifestările clinice. Aceste observații ale leziunilor mitocondriale ne arată o legătură între clinică și fiziopatologia SM.
Introducere
Dislipidemia aterogenă, hipertensiunea arterială, intoleranța la glucoză, starea pro-inflamatorie și protrombotică, cel mai frecvent la pacienții supraponderali, este o asociație bine cunoscută ca sindrom metabolic. Descrierea acestui set de factori de risc cardiovascular a fost propusă pentru prima dată de Reaven, în urmă cu douăzeci de ani. 1 De atunci, un număr foarte mare de publicații au tratat subiectul, chiar dacă conceptul de sindrom este în dezbatere. Într-adevăr, criteriile care îl definesc sunt compuse din elemente utilizate pentru a evalua apariția unui risc cardiovascular (diabet, hipertensiune etc.) și elemente care vizează propunerea unei etiologii comune (rezistența la insulină). Această ambivalență explică probabil persistența a două definiții diferite (Tabelul 1).
Definiții de la OMS și Programul Național de Educație pentru Colesterol: ATP III
În rândurile următoare, vom prezenta starea cunoștințelor actuale privind disfuncțiile mitocondriale și vom propune o ipoteză fiziopatologică care să dea sens. Într-adevăr, mitocondriile sunt citate, de multe publicații științifice, ca sursă de rezistență la insulină și boli cardiovasculare. Această ipoteză face posibilă considerarea manifestărilor sindromului metabolic ca un continuum și oferă chei suplimentare pentru înțelegerea tratamentelor noastre.
Fiziologie și mitocondrii
Mitocondriile sunt organul care transformă substanțele nutritive absorbite într-o sursă de energie. Acest proces, catalizat de lanțul respirator situat la nivelul membranei interioare a mitocondriilor, implică două etape: oxidarea NADH (nicotinamidă adenină dinucleotidă) și fosforilarea oxidativă. Această ultimă fază implică legarea unui fosfat de ADP (adenozin difosfat) pentru a obține ATP (adenozin trifosfat). Mitocondriile joacă, de asemenea, un rol cheie în oxidarea acizilor grași și în programele celulare care duc la apoptoză. 5
Rolul funcției mitocondriale în rezistența la insulină 6 și chiar în dezvoltarea diabetului este recunoscut de câțiva ani. 7 Lucrările privind îmbătrânirea și rezistența la insulină au făcut posibilă identificarea la vârstnici a unui defect al fosforilării oxidative însoțit de o scădere a oxidării totale a substraturilor energetice și a sintezei ATP, atât în mușchi, cât și în ficat. Acest defect ar duce la o acumulare de lipide intracelulare (acilCoA și diacilglicerol) care, la rândul lor, ar perturba căile de semnalizare a insulinei și ar promova apariția rezistenței la insulină printr-un efect inhibitor direct asupra transportorilor de glucoză dependenți de insulină. 8 Date similare au fost obținute de același grup de cercetători la descendenții părinților cu diabet de tip 2, care prezintă un risc crescut de diabet. 9
În plus, la pacienții obezi și diabetici, activitatea enzimelor de oxidare a acizilor grași este redusă comparativ cu cea a pacienților obezi care nu sunt intoleranți la glucoză. 10 Conform unor studii, defectele de oxidare a acizilor grași se datorează scăderii numărului de mitocondrii în țesuturile în cauză. 11
Dar ipoteza unui defect secundar, așa cum pare să arate Asmann, este de asemenea posibilă. Într-adevăr, acesta din urmă constată că nivelul ridicat de zahăr din sânge la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 duce la o oxidare mai puțin eficientă a acizilor grași. 12
Înaintarea în vârstă și stilul de viață influențează capacitățile oxidative ale mitocondriilor, probabil prin deteriorarea ADN-ului mitocondrial, legat de expunerea la radicalii liberi (ROS) generate în timpul fosforilării oxidative. ADN-ului mitocondrial îi lipsește o histonă și un sistem de reparare, în timp ce codifică proteinele necesare pentru fosforilarea oxidativă. Prin urmare, este mai vulnerabil la stresurile celulare repetate. Mitocondriile, cu toate acestea, au capacitatea de a se fuziona între ele și de a-și schimba materialul genetic, creând rețele extinse și interconectate de filamente mitocondriale care asigură o aprovizionare mai bună cu energie. Aceste rețele sunt, de asemenea, prezente în special în mușchii și țesuturile unde cererea de ATP este mare și, prin urmare, mai expusă la radicalii liberi. Proprietățile de fisiune ale mitocondriilor servesc la separarea rețelelor, la împărțirea mitocondriilor în timpul diviziunii celulare și la inițierea apoptozei celulare. Reglarea acestor două procese, fuziunea și fisiunea, ajută la controlul homeostaziei energetice a celulelor.