Sistemul incretin - țintă pentru noi medicamente antidiabetice

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

țintă

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 26/2007
  • Sistemul incretin - .

Diabetul zaharat

De Bettina Hellwig, Stuttgart

Marele avantaj al noilor ingrediente active: efectul lor depinde de nivelul glicemiei. Prin urmare, este aproape imposibil să inducem hipoglicemia cu incretine.

Antje F. este unul dintre primii pacienți din Germania care au fost tratați cu Exenatide. Mama și bunica în vârstă de 68 de ani au un diabet tipic tip 2: la o înălțime de 1,65, cântărește 101,5 kg. La fel ca mulți diabetici de tip 2, nu își poate controla excesul de greutate în ciuda activităților sportive, cum ar fi antrenamentul de fitness și ciclismul.

Antje F. a fost tratată cu metformină de la diagnosticul ei din 2001. La fel ca în cazul multor diabetici, glicemia lor nu a putut fi ajustată suficient de bine: „În ciuda dozei mai mari, valorile mele s-au înrăutățit din ce în ce mai mult”.

Din noiembrie 2006, ea a injectat exenatidă ca parte a unui studiu clinic. Noul ingredient activ este indicat atunci când terapia orală cu diabet zaharat cu metformină și sulfoniluree a eșuat, adică atunci când este indicată terapia cu insulină.

Hormonii incretinici funcționează în intestin

Medicamentele antidiabetice precum metformina, sulfonilureele și glitazonele stimulează secreția de insulină de către pancreas și/sau reduc rezistența la insulină. Noile ingrediente active, de care aparține Exenatide, acționează asupra celulelor insulelor pancreasului prin sistemul hormonal incretin din intestin.

Incretinele sunt hormoni care se produc în tractul gastro-intestinal. Ele sunt eliberate ca răspuns la o masă și sunt responsabile de procesarea alimentelor prin stimularea eliberării insulinei după mese și inhibarea secreției de glucagon, în funcție de nivelul glicemiei.

Efectul incretin

Deja la începutul secolului al XX-lea s-a presupus că substanțele active din intestin ar putea influența utilizarea glucozei în sânge. În 1979, profesorul Werner Creutzfeld din Göttingen a aflat că secreția de insulină nu este doar stimulată de creșterea nivelului de glucoză din sânge, ci că semnalele corespunzătoare sunt emise și din tractul gastro-intestinal atunci când alimentele sunt ingerate. Prin urmare, nu este important doar ca glucoza să pătrundă în sânge, ci și prin ce cale.

Cea mai mare parte a insulinei este eliberată atunci când glucoza este ingerată pe cale orală. O seringă intravenoasă de glucoză, pe de altă parte, stimulează eliberarea insulinei mai puțin bine. Eliberarea crescută de insulină după administrarea orală de glucoză este cunoscută sub numele de efect incretin.

Prea instabil pentru terapie

Hormonii incretinici precum peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și peptida inhibitoare gastrică (GIP) sunt responsabili pentru efectul incretinei. Acestea asigură că eliberarea insulinei din celulele beta ale pancreasului este stimulată după ce alimentele au fost ingerate în intestin.

Cea mai importantă incretină pentru terapia diabetului este peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1). Aceasta

  • În funcție de glucoză, stimulează secreția de insulină și astfel scade nivelul zahărului din sânge,
  • inhibă eliberarea postprandială de glucagon și astfel producția de glucoză a ficatului,
  • întârzie golirea gastrică și
  • crește senzația de sațietate.

Toate aceste efecte depind de concentrația de glucoză din sânge. Aceasta înseamnă că secreția de insulină este stimulată numai la concentrații mari de glucoză.

Din 1987, GLP-1 și substanțe similare pentru stimularea eliberării insulinei au fost testate în studii clinice. Cu toate acestea, ca peptide, acestea sunt descompuse în câteva minute de enzima dipeptidil peptidază 4 (DPP-4) și, prin urmare, nu au fost utilizate anterior ca substanțe medicamentoase. Căutarea analogilor cu acțiune mai lungă a GLP-1 a dat acum două substanțe active noi: exenatidă și liraglutidă.

Analogii Incretinei: Exenatidă și Liraglutidă

Din aprilie 2007, Exenatide, primul analog stabil al incretinei, este pe piață sub numele de marcă Byetta ® (Lilly). Deoarece exenatida nu este ușor descompusă de DPP-4, are un timp de înjumătățire de 2,4 ore. Substanța se leagă de receptorul GLP-1 uman, îl activează și astfel imită efectul propriului GLP-1 al organismului.

Liraglutida este un alt analog GLP-1 care urmează să fie lansat. Are un lanț lateral realizat din acizi grași, prin care se îmbunătățește legarea albuminei substanței și capătul N-terminal este protejat de degradare.

Chiar și nivelul zahărului din sânge

Diabetul Antje F. este un shooter sportiv entuziast. Numeroase trofee fulgerătoare într-o vitrină din sufrageria ei mărturisesc priceperea ei cu puști de calibru mic și cu puști cu aer. Cu toate acestea, de când a devenit diabetică de tip 2, tirul ei a suferit și a terminat doar în spatele mesei la concursuri. Nu mai vedea atât de bine și, de asemenea, obosea repede.

„Lentila ochiului reacționează probabil foarte sensibil la fluctuațiile glicemiei”, spune medicul ei, diabetologul rezident și investigatorul studiului Exenatide, Dr. Andreas Klinge din Hamburg.

Exenatida asigură niveluri constante de zahăr din sânge: previne vârfurile glicemiei după mese și normalizează nivelul zahărului din sânge pe tot parcursul zilei. De când Exenatide a menținut stabil glicemia lui Antje F., ea a câștigat din nou premii în filmări.

Subcutanat de două ori pe zi

Exenatida a fost testată în studii ample cu aproximativ 3.000 de pacienți timp de doi ani înainte de aprobare și a fost la fel de eficientă ca terapia cu insulină. În plus față de terapia standard, substanța a scăzut valorile HbA1c cu 0,8 până la 0,9 puncte procentuale într-o manieră dependentă de doză, astfel încât în ​​majoritatea cazurilor s-a atins o valoare țintă sub 7%.

Acesta a fost și cazul Antje F. Terapia ei cu metformină a fost reținută și a primit 5 µg de exenatidă de două ori pe zi pentru o fază inițială de patru săptămâni, care a fost apoi crescută la 10 µg de două ori pe zi.

Exenatida se administrează sub formă de injecție subcutanată înainte de micul dejun și înainte de cină, în doză fixă, indiferent de nivelul zahărului din sânge. Spre deosebire de insulină, nu sunt necesare ajustări ale dozei și măsurători ale zahărului din sânge. Doza de Exenatide nu trebuie ajustată în funcție de consumul de alimente sau de activitatea fizică. Un alt avantaj față de insulină: riscul de hipoglicemie este scăzut.

Nu vă fie frică de seringă

După 24 de săptămâni de terapie cu exenatidă, HbA1C al lui Antje F. a scăzut de la 6,7 ​​la 6,1%, iar glicemia în post a scăzut la 100 mg/dl. Nu se teme de seringă: „Nici măcar nu o observi”.

Diabetologul Klinge îi sfătuiește pe pacienți să încerce pur și simplu seringa: "Nu este nici pe departe atât de rea pe cât se temea. Injecția cu canula fină de stilou este de obicei mai puțin neplăcută decât înțepătura vârfului degetului în timpul unui test auto de zahăr din sânge."

Pierderea în greutate a efectului secundar

Antje F. a înregistrat, de asemenea, un efect secundar plăcut al terapiei: a slăbit aproape 6 kg. Exenatida contracarează astfel o problemă majoră la diabeticii de tip 2. De obicei, aceștia se îngrașă în timpul tratamentului cu metformină, iar ulterior terapia cu insulină favorizează și creșterea grăsimilor.

"Multe persoane cu diabet de tip 2 se luptă cu greutatea lor", explică Klinge, "dacă un pacient supraponderal este trecut la insulină, există riscul creșterii în greutate. Exenatida este o alternativă bună, deoarece pacienții încep la scurt timp după începerea terapiei. Pierderea în greutate. Acest lucru motivează și stimulează ".

Antje F. a remarcat și alte efecte secundare: „Înainte nu acordam atât de multă importanță legumelor, dar brusc nu mai aveam poftă de mâncare pentru lucrurile grase și nesănătoase”. Pofta ei de dulciuri a dispărut, de asemenea: „Nu pot obține o jumătate de baton de ciocolată”, spune ea, „și nu mai există lupte cu prăjituri”. În schimb, consumul lor de fructe și legume a crescut.

„Exenatida are probabil un efect central asupra sațietății”, spune Klinge, care a făcut această observație la mulți dintre pacienții săi cu exenatidă. El confirmă afirmația lui Antje F: „Modul de a mânca se schimbă, pacienții au mai puțin pofta de grăsime”.

Efecte adverse: greață și balonare

Efectele nedorite ale Exenatidei rezultă din mecanismul de acțiune: greața și senzația de plinătate sunt în prim plan, probabil ca urmare a întârzierii golirii gastrice. Cu toate acestea, aceste reacții adverse sunt ușoare până la moderate și apar în primul rând în primele câteva zile și săptămâni de la începerea tratamentului.

Antje F. a suferit de asemenea greață la începutul tratamentului, la fel ca un sfert din toți pacienții. "După pulverizare, m-am simțit rău. Odată a trebuit să merg foarte repede la baie", spune ea, "la început am fost cam distrasă de ocupație în acest timp." După douăsprezece zile, greața s-a îmbunătățit și nu a mai reapărut în timpul tratamentului ulterior.

Pentru a reduce greața, se testează în prezent forme de dozare cu efect depozit care permit aplicarea o dată pe săptămână. În acest scop, substanța este inclusă în polimeri biodegradabili. Aceste microsfere pot fi apoi injectate în țesutul adipos subcutanat.

Sitagliptin inhibă defalcarea incretinei

O altă posibilitate de a interveni în sistemul incretin sunt inhibitorii DPP-4 sitagliptin și vildagliptin, care pot fi luați pe cale orală. Acestea prelungesc efectul propriilor incretine GLP-1 și GIP ale organismului prin prevenirea descompunerii acestor peptide de către enzima DDP-4. Spre deosebire de exenatidă, sitagliptin și vildagliptin pot fi administrate pe cale orală.

Sitagliptin a primit aprobarea FDA în 2006 și suntem pe piață sub numele de marcă Januvia ® (companie MSD) din aprilie 2007. Sitagliptin este indicat în asociere cu metformină sau o glitazonă atunci când metformina și glitazona singure nu scad suficient zahărul din sânge. Sitagliptin nu trebuie combinat cu sulfoniluree sau insulină. Sitagliptin se administrează o dată pe zi, la o doză de 100 mg, timpul său de înjumătățire plasmatică este cuprins între opt și 14 ore.

Sitagliptin a îmbunătățit nivelul HbA1c și al glicemiei în studiile clinice; efectele secundare au fost nesemnificative.

Sitagliptin nu duce la pierderea în greutate, dar, spre deosebire de metformină, nu induce creșterea în greutate și, la fel ca în cazul exenatidei, riscul de hipoglicemie este scăzut.

Vildagliptin înainte de lansare

Vildagliptin (denumirea comercială intenționată Galvus ®, Novartis) a fost numită după descoperitorul inhibitorilor DPP-4, chimistul Dr. Edwin Villhauer, numit. Se administrează o dată pe zi la o doză de 100 mg cu sau fără alimente. Vildagliptin este pe cale să fie lansat, iar aprobarea a fost în așteptare.

Vildagliptin a fost studiat la mai mult de 7.000 de pacienți în studiile clinice și, singur sau în combinație cu alte antidibetice orale, cum ar fi metformina, a redus semnificativ nivelul zahărului din sânge și HbA1c. Nici vildagliptin nu declanșează hipoglicemie. Comparativ cu metformina, au apărut mai puține efecte secundare gastrointestinale în terapia cu vildagliptin. În comparație cu rosiglitazona, pacienții au avut mai puțin edem și greutatea lor a rămas constantă.