Steatoza ficatului în timpul; Hepatita virală cronică C în căutarea vinovatului - jurnal medical
rezumat
Acumularea de lipide în ficat este frecventă la biopsiile de la pacienții cu hepatită virală cronică C. În infecția cu VHC genotipul 3, această steatoză este adesea abundentă și datorată virusului în sine; este proporțională cu replicarea virală și influențează progresia bolii, în special asupra fibrozei hepatice. Răspunde la tratamentul antiviral; dimpotrivă, la pacienții infectați cu alte genotipuri, steatoza și fibroza nu sunt asociate. Steatoza este în general de abundență discretă și nu este corelată cu replicarea VHC; nu răspunde la tratamentul antiviral. La acești pacienți, progresia bolii hepatice va depinde de alți factori, cum ar fi abuzul prelungit de alcool, vârsta sau supraponderalitatea. Mecanismul exact de progresie a bolii hepatice în prezența steatozei rămâne de clarificat, deși cunoștințele actuale fac posibilă ridicarea unor ipoteze de lucru interesante. Oricare ar fi etiologia sa, rolul său în progresia bolii hepatice este acum acceptat și necesită un management adecvat, luând în considerare originea și patogeneza multifactorială.
Introducere
Virusul hepatitei C (VHC) este un membru al familiei Flaviviridae, responsabil pentru majoritatea cazurilor de hepatită non-A, non-B transmisă parenteral. În prezent sunt cunoscute șase genotipuri. Infecția cu VHC este frecventă, prevalența acesteia variind între 0,5 și 15% din populația lumii. După faza acută, infecția virală C persistă în aproximativ 65-80% din cazuri. Apoi duce la hepatită cronică (fig. 1), frecvent complicată de fibroză hepatică. Ciroza și carcinomul hepatocelular se pot dezvolta (Fig. 1). Infecția virală C este una dintre principalele indicații pentru transplantul de ficat în prezent. 1
Patogenia hepatitei cronice virale C
Deși dezvoltarea leziunilor hepatice depinde, prin urmare, în mare măsură de tipul de răspuns imun al gazdei indus de virus, anumite caracteristici histologice observate la om în timpul hepatitei cronice virale C sugerează totuși participarea unei acțiuni.HCV citopatic direct. Acestea includ steatoza. 7
Steatoză, VHC și genotipuri virale
Steatoza corespunde unei acumulări de lipide în citoplasma hepatocitelor, în principal trigliceride (fig. 2).
Proporția pacienților infectați cu VHC cu steatoză poate ajunge la 50%. Ca și în cazul oricărei boli hepatice cronice, cauzele sale includ obezitate, medicamente, abuz de alcool, diabet și prezența altor infecții concomitente. 8 Cu toate acestea, atunci când toți acești factori sunt excluși, o proporție semnificativă (
40%) dintre pacienții infectați cu VHC mențin steatoza. Această caracteristică este atât de frecventă în hepatita cronică virală C în comparație cu alte hepatite cronice, încât este utilizată ca semn histologic de diagnostic. 9
Cel puțin trei elemente sugerează că această acumulare de lipide hepatocitare corespunde în unele cazuri unui efect citopatic direct al VHC: 1) o asociere frecventă între infecția cu genotipul 3 și steatoză (> 70% dintre pacienți), 10-12 2) o corelație între gradul de steatoză și nivelul de replicare atât în ser, cât și în ficat, 15 de ARN viral la infecția cu genotipul 3 și 3) modularea steatozei în raport cu tratamentul antiviral. 13,14 Acest lucru este ilustrat mai jos (fig. 3) cu exemplul unui pacient infectat cu genotipul 3a pentru care răspunsul și recidiva virologică după tratament au mers mână în mână cu dispariția și reapariția virusului.
Contrar a ceea ce s-a observat în timpul infecției cu genotipul 3 al VHC, majoritatea pacienților infectați cu alte genotipuri au mai rar steatoză (12 Severitatea steatozei nu se corelează cu nivelul de replicare a ARN VHC; la acești pacienți, alți factori decât virusul ar trebui luat în considerare aici.12,15
Pe scurt, steatoza în hepatita C cronică virală este multifactorială, dependentă de genotipul infectant și de alți cofactori. Acest lucru nu este surprinzător având în vedere frecvența sa în populația generală (
15%). 16 La pacienții cu o acumulare discretă de lipide, este mai general necesar să se caute o origine metabolică, de exemplu un exces de greutate sau un consum excesiv de alcool. Spre deosebire de aceasta, steatoza moderată până la severă este mai prezentă la pacienții infectați cu genotipul 3 și poate fi atribuită direct replicării directe a VHC. Rezultă că eradicarea virală după un tratament antiviral eficient nu este întotdeauna însoțită de dispariția lipidelor în ficat. Concordanța dintre răspunsurile virologice și histologice (de exemplu, pierderea ARN VHC și steatoză) este mai evidentă la pacienții infectați cu genotipul 3, deși poate fi ocazional observată și în alte genotipuri și nu poate fi completă atunci când, de exemplu, există o contribuție a altor factori la steatoză, neafectată de agenții antivirali.
Model in vitro de acumulare de lipide asociat cu VHC
Detaliile interacțiunii dintre VHC și lipide rămân necunoscute. Hepatocitele se află la intersecția diferitelor căi ale metabolismului lipidic, iar VHC poate interfera cu una sau mai multe dintre ele simultan. Dintre diferitele proteine codificate de VHC, nucleocapsidă sau proteina „core” induce steatoza la modelul transgenic de șoarece 17 sau in vitro unde se colocalizează cu vacuolele lipidice citoplasmatice. 18
Componenta picăturilor de lipide care interacționează cu proteina virală este încă o chestiune de dezbatere. Unele studii au identificat o interacțiune între nucleu și apoAII, o componentă majoră a lipoproteinelor cu densitate ridicată (HDL). Cu toate acestea, pacienții cu hepatită cronică C au un nivel seric redus de apoB, o componentă a lipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL), 19 indicând mai mult spre interferența cu asamblarea VLDL. Nivelul seric de apoB este invers corelat cu scorul de steatoză, în timp ce tratamentul antiviral are ca rezultat revenirea la nivelul seric normal. 19 Interferența dintre ansamblul VLDL este, de asemenea, consecventă cu observația că nucleul reduce activitatea proteinei de transfer trigliceridic microsomal (MTP). 20 Deși interacțiunea directă între MTP este puțin probabilă, deoarece ar necesita secreția proteinei de bază în lumenul reticulului endoplasmatic care nu a fost raportată, inhibarea de către MTP poate fi mediată de un cofactor. Cu toate acestea, modelul de bază al mouse-ului transgenic nu a confirmat aceste rezultate cu privire la rolul apoB. 20
Un punct major în modelele experimentale utilizate până în prezent provine de la tipul de constructe virale utilizate, care derivă în general din izolate virale de genotipul 1; ceea ce intră în conflict cu observația clinică care asociază mai degrabă steatoza virală cu genotipul 3. Pentru a elucida această întrebare, am stabilit un model de expresie in vitro prin transfectarea celulelor Huh-7 derivate din hepatom cu izolate virale de la trei pacienți reprezentativi (Abid și colab., date nepublicate) ): doi cu infecție cu genotipurile 3a și, respectiv, 1b, și același nivel de replicare virală intrahepatică; pacientul cu genotipul 3a avea steatoză severă (mai mult de 80% din hepatocite), în timp ce cel cu genotipul 1b nu avea steatoză pe histologie. Un al treilea pacient infectat cu un nou genotip din Somalia numit 3h prezintă un nivel scăzut de replicare și, prin urmare, fără steatoză pe biopsie.