Succesul tratamentului cu apremilast

Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

Inhibitorul oral al fosfodiesterazei-4 apremilast la 20 sau 30 mg de două ori pe zi s-a dovedit a fi eficient și sigur la pacienții cu psoriazis de placă moderat sau sever. Acestea sunt rezultatele unui studiu de fază IIb cu 352 de pacienți.

Tratamentul pe termen lung al psoriazisului cu substanțe biologice sau non-biologice eficiente din punct de vedere sistemic este adesea asociat cu efecte nedorite ale medicamentului, probleme de siguranță și tolerabilitate. Alte probleme sunt pierderea eficacității sau probleme de administrare (injecție vs. orală).

Dezvoltarea medicamentelor în psoriazis vizează acum transmiterea semnalului între celulele inflamatorii, cum ar fi celulele T și celulele dendritice mieloide. Biologicii sunt direcționați împotriva citokinelor inflamatorii specifice, de exemplu factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) și interleukinele 12, 17 și 23. O altă țintă este fosfodiesteraza 4 (PDE-4), o enzimă intracelulară care descompune substanța mesagerului secundar rezultând o producție crescută de citokine proinflamatorii. În celulele sistemului imunitar, inclusiv celulele dendritice, monocitele și neutrofilele, PDE-4 este fosfodiesteraza predominantă. Se exprimă și în keratinocite.

Apremilast este un nou inhibitor de molecule mici al PDE-4 care poate fi administrat pe cale orală. Substanța acționează intracelular și modulează o serie de mediatori proinflamatori și antiinflamatori. Rezultatele inițiale la animale și oameni indică eficacitatea în psoriazis.

Obiectivul studiului și proiectarea

Un studiu randomizat, de fază IIb, multicentric, controlat cu placebo, a investigat eficacitatea clinică și siguranța diferitelor doze de apremilast în tratamentul pacienților cu psoriazis de placă moderat și sever. Studiul a fost realizat între septembrie 2008 și octombrie 2009 la 35 de centre clinice din SUA și Canada. Au fost recrutați 352 de pacienți adulți candidați la fototerapie sau tratament sistemic. Valoarea sa pe scara „indicelui zonei și severității psoriazisului” (PASI) (vezi cutie) a fost ≥ 12 puncte timp de cel puțin șase luni și cel puțin 10% din suprafața corpului au fost afectate de leziuni cutanate. Participanții la studiu au fost împărțiți în mod aleatoriu în următoarele grupuri de tratament:

Placebo (n = 88 de pacienți)
10 mg apremilast (n = 89 pacienți)
20 mg apremilast (n = 87 pacienți)
30 mg apremilast (n = 88 pacienți)

Medicamentul de studiu a fost administrat oral de două ori pe zi. Caracteristicile demografice și de bază au fost comparabile în grupurile de tratament. Majoritatea pacienților erau bărbați, albi și obezi. În săptămâna 16, pacienții din grupul placebo au fost trecuți la apremilast 20 sau 30 mg de două ori pe zi. Tratamentul a fost orbit atât pentru personalul din studiu, cât și pentru pacienți în primele 16 săptămâni. Până la săptămânile 16-24, ambele părți știau că pacienții primeau apremilast, dar doza era încă orbită. Obiectivul principal al studiului a fost proporția pacienților la care s-a atins o reducere a PASI de cel puțin 75% comparativ cu valoarea inițială în săptămâna 16.

PASI

PASI (zona psoriazisului și indicele de severitate) este utilizat pentru a cuantifica simptomele (eritem, infiltrare și scalare) și măsura în care sunt afectate cele patru regiuni ale corpului capului, trunchiului, brațelor și picioarelor. Cu un PASI 10% este considerat a fi o caracteristică a psoriazisului moderat până la sever.

Rezultatul studiului

În săptămâna 16 de tratament, în mod semnificativ mai mulți pacienți din grupul cu 20 mg și 30 mg apremilast comparativ cu grupul placebo au obținut o îmbunătățire de cel puțin 75% a PASI (Tab. 1). În grupul cu 10 mg apremilast, diferența față de placebo nu a fost semnificativă (Tab. 1).

Tabelul 1. Proporția pacienților care au atins obiectivul primar, o îmbunătățire cu 75% a valorii inițiale PASI după 16 săptămâni de tratament

Apremilast 10 mg

Apremilast 20 mg

Apremilast 30 mg

Numărul de pacienți cu o îmbunătățire cu 75% a PASI [n] (%)

valoarea p vs. Placebo

p ≥ 75% îmbunătățire a PASI la 23,5 și 33,3% dintre pacienți).

Majoritatea reacțiilor adverse la medicament (96%) au fost ușoare sau moderate. Cel puțin 5% dintre pacienți prezentau amețeli, infecții ale tractului respirator superior, diaree, nazofaringită, cefalee, gastroenterită sau dispepsie. Cefaleea, greața și diareea au fost cele mai frecvente în grupul cu 30 mg apremilast; cel puțin jumătate din aceste reacții adverse au apărut în primele două săptămâni de tratament și s-au îmbunătățit în decurs de o săptămână. Un total de șapte reacții adverse grave la medicament au fost observate în timpul fazei dublu-orb, două cu placebo și 30 mg apremilast, trei cu 20 mg apremilast. Cu toate acestea, niciunul dintre aceste efecte nedorite nu s-a datorat apremilast. Aportul inhibitorului PDE-4 nu a avut nici o influență asupra rezultatelor examinărilor hematologice, imunologice, serologice sau electrocardiografice.

Concluzie

Primul inhibitor oral PDE-4, apremilast, a fost net superior față de placebo în prezentul studiu de fază II la doze de 20 mg sau 30 mg de două ori pe zi în tratamentul psoriazisului în plăci. Deși nu a fost un studiu comparativ, rezultatele sunt similare cu cele ale produselor biologice Etanercept (Enbrel ®) și Efalizumab (Raptiva ®, retrasă de pe piață în 2009 pentru cazurile de leucoencefalopatie multifocală progresivă [PML]). Nu au apărut infecții oportuniste cu apremilast, reacțiile adverse la medicament au fost ușoare până la moderate, iar funcția ficatului și a rinichilor nu a trebuit să fie monitorizată constant. În prezent sunt în curs de desfășurare studii suplimentare pentru a investiga eficacitatea și siguranța pe termen lung a substanței. Utilizarea apremilastului în alte indicații, de exemplu artrita psoriazică, este, de asemenea, în curs de revizuire.

sursă

Papp K și colab. Eficacitatea apremilast în tratamentul psoriazisului moderat până la sever: un studiu controlat randomizat. Lancet 2012; 380: 738-46.

Studiu de fază III ESTEEM 1

Primele date despre studiul de fază III ESTEEM 1 au fost publicate recent [1]. 844 de pacienți cu psoriazis în plăci moderat sau sever au fost incluși în studiu și tratați cu 30 mg apremilast sau placebo de două ori pe zi. Obiectivul primar, o îmbunătățire cu 75% a PASI după 16 săptămâni, a fost atins cu 33,1% în grupul apremilast comparativ cu 5,3% în grupul placebo (p Roșu.