Tăcerea despre sirtuina 1 în steatoză și cancer la ficat Medicinesciences

Hélène Gilgenkrantz * și Christine Perret

despre

Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR 8104, Universitatea Paris-Descartes, 24 rue du faubourg Saint-Jacques, 75005 Paris, Franța

Sirt1 și boala hepatică grasă

Sirt1 este cunoscut a fi implicat în gluconeogeneza hepatică, reglarea aportului alimentar de către hipotalamus, mobilizarea grăsimilor din țesutul adipos alb, secreția de insulină pancreatică și activitatea ceasului circadian în țesutul metabolic. Astfel, expresia crescută a Sirt1, indiferent dacă este limitată la celulele β pancreatice, țesut adipos sau afectează întregul organism [1], protejează șoarecii împotriva diabetului și împotriva steatozei hepatice - o acumulare anormală și nocivă de trigliceride în hepatocite. Șoarecii transgenici Sirt1 care supraexprimă sunt mai subțiri decât omologii lor de control, sunt mai activi din punct de vedere metabolic și au niveluri reduse ale colesterolului seric, adipokinei, insulinei și glucozei. De asemenea, activarea hepatică indusă de post a Sirt1 scade glicemia, insulinemia, stresul reticulului endoplasmatic și steatoza hepatică la șoarecii obezi [2]. În plus, diferitele invalidări ale Sirt1 selectiv în linia mieloidă sau neuronii pro-opiomelanocortină care controlează consumul de alimente [3], induc o susceptibilitate crescută la steatoză și intoleranță la glucoză.

Diferitele căi de semnalizare modulate de Sirt1. Sirt1 poate exercita un efect protector împotriva bolilor ficatului gras prin modularea diferitelor căi de semnalizare. Astfel, Sirt1 controlează numeroase căi metabolice în țesutul adipos și ficat. În plus, macrofagul inhibă producția de citokine pro-inflamatorii și producția de specii reactive de oxigen. În absența acesteia, inflamația și stresul oxidativ contribuie la dezvoltarea steatohepatitei. ROS: specii reactive de oxigen.

Rolul Sirt1 în rezistența la insulină hepatică și periferică. Defectul Sirt1 induce gluconeogeneza prin intermediul calea Akt. Hiperglicemia rezultată generează specii reactive de oxigen care, prin inhibarea aceleiași căi PI3K/Akt, sunt responsabile de rezistența la insulină în mușchi. Rictor: proteină asociată cu mTOR insensibilă la rapamicină.

Sirt1 și carcinom hepatocelular

Conflict de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese cu privire la datele publicate în acest articol.

Referințe

  1. Schug TT, Li X. Sirtuina 1 în metabolismul lipidelor și obezitatea. Ann Med 2011; 43: 198–211. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Li Y, Xu S, Giles A și colab. Supraexprimarea hepatică a SIRT1 la șoareci atenuează stresul reticulului endoplasmatic și rezistența la insulină în ficat. FASEB J 2011; 25: 1664–1679. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Ramadori G, Fujikawa T, Fukuda M și colab. SIRT1 deacetilaza în neuronii POMC este necesară pentru apărarea homeostatică împotriva obezității induse de dietă. Cell Metab 2008; 12: 78–87. [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Purushotham A, Schug TT, Xu Q și colab. Ștergerea SIRT1 specifică hepatocitelor modifică metabolismul acizilor grași și duce la steatoză hepatică și inflamație. Cell Metab 2009; 9: 327–338. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Chen D, Bruno J, Easlon E și colab. Reglarea specifică a țesutului SIRT1 prin restricție de calorii Genes Dev 2008; 22: 1753–1757. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Wang RH, Li C, Deng CX. Steatoza hepatică și expresia crescută a ChREBP la șoarecii care au o mutație nulă SIRT1 specifică ficatului în condiții normale de hrănire. Int J Biol Sci 2010; 6: 682–690. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Li S, Liu C, Li N și colab. Analiza de coactivare la nivelul genomului PGC-1a identifică BAF60a ca un regulator al metabolismului lipidelor hepatice. Cell Metab 2008; 8: 105–117. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Li X, Zhang S, Blander G și colab. SIRT1 dezacetilează și reglează pozitiv receptorul nuclear LXR. Mol Cell 2007; 28: 91–106. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Kemper JK, Xiao Z, Ponugoti B și colab. Acetilarea FXR este în mod normal reglată dinamic de p300 și SIRT1, dar în mod constitutiv crescută în stările de boală metabolică. Cell Metab 2009; 10: 392-404. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Walker AK, Yang F, Jiang K și colab. Rolul conservat al ortologilor SIRT1 în inhibarea dependentă de post a regulatorului lipidic/colesterol SREBP. Genes Dev 2010; 24: 1403–1417. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Wang RH, Kim HS, Xiao C și colab. Deficiența hepatică Sirt1 la șoareci afectează semnalizarea mTorc2/Akt și duce la hiperglicemie, leziuni oxidative și rezistență la insulină. J Clin Invest 2011; 121: 4477–4490. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Schenk S, McCurdy CE, Philip A și colab. Sirt1 îmbunătățește sensibilitatea la insulină a mușchilor scheletici la șoareci în timpul restricției calorice. J Clin Invest 2011; 121: 4281–4288. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Kim HS, Xiao C, Wang RH și colab. Întreruperea hepatică specifică a SIRT6 la șoareci are ca rezultat formarea ficatului gras datorită glicolizei îmbunătățite și sintezei trigliceridelor. Cell Metab 2010; 12: 224-236. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Herranz D, Munoz-Martin M, Canamero M, și colab. Sirt1 îmbunătățește îmbătrânirea sănătoasă și protejează împotriva cancerului asociat sindromului metabolic. Nat Common 2010; 1: 1–8. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Bosch-Presegué, Vaquero A. Rolul dublu al sirtuinelor în cancer. Cancerul genelor 2011; 2: 648-662. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]