Teduglutid
Noul analog GLP-2 îmbunătățește adaptarea intestinală la pacienții cu sindrom de intestin scurt
Teduglutidul analogic GLP-2 (Revestive®) se află pe piață în Germania din septembrie 2014 pentru tratamentul sindromului intestinului scurt (SBS) la adulți. Noul ingredient activ îmbunătățește structura și funcția mucoasei intestinale și se asigură că fluidele și substanțele nutritive sunt mai bine absorbite în tractul gastro-intestinal. Acest lucru permite o reducere a aportului de nutrienți parenterali. Teduglutidei i sa acordat statutul de medicament orfan în Europa și SUA.
Terapia medicamentoasă 2015; 33: 149-53.
Pacienții care necesită volume mari de nutriție parenterală în special pot beneficia de o astfel de reducere. Pacienții care depind doar de cantități mici pot, în unele cazuri, chiar întrerupe complet nutriția parenterală atunci când utilizează teduglutidă [1, 6].
Zona de indicație
Un sindrom al intestinului scurt (Caseta de informații 1) se caracterizează prin pierderea funcției unor părți ale intestinului subțire. La adulți, o astfel de tulburare apare de obicei ca urmare a îndepărtării chirurgicale a secțiunilor intestinului subțire, inclusiv în boala Crohn, un infarct mezenteric, carcinoame, leziuni abdominale sau intestinele întrețesuteFig. 1).
Caseta de informații 1: Definiția sindromului intestinului scurt
Prin reducerea zonei de absorbție a intestinului, capacitatea de a menține starea de proteină și energie, starea de lichid și electrolit și starea de micronutrienți cu dieta normală este restricționată temporar sau permanent [12]
Fig. 1. Teduglutida poate îmbunătăți adaptarea intestinală în sindromul de intestin scurt după îndepărtarea chirurgicală a unor părți ale intestinului subțire (Fig. 2) sau în cazul pierderii funcției
Fig. 2. Unele tipuri de rezecție a intestinului [șablon NPS Pharma]
Deoarece duodenul, jejunul și ileonul au sarcini diferite în ceea ce privește digerarea și resorbția substanțelor nutritive, îndepărtarea părților din intestinul subțire are ca rezultat simptome de severitate variabilă în funcție de lungimea și locația lor. Rezultatul malabsorbției este adesea diaree masivă, cu deshidratare și malnutriție ulterioare.
Din punct de vedere clinic, se pot distinge trei faze ale sindromului intestinului scurt. Faza de hipersecreție apare imediat după o operație sau o pierdere funcțională a intestinului și se caracterizează prin pierderi pronunțate de lichide și electroliți ca urmare a diareei masive. Aceasta este urmată de faza de adaptare, care poate dura până la doi ani. și în cele din urmă faza de întreținere și stabilizare.
De regulă, părțile rămase ale intestinului subțire se adaptează structural și funcțional la noile circumstanțe din primul an și își recapătă capacitatea de absorbție, astfel încât eșecurile să poată fi compensate cel puțin parțial. În cursul acestei adaptări intestinale, există hiperplazie a celulelor criptei, creșterea înălțimii vilozității și adâncimea criptei, creșterea activității proteinelor de transport pe suprafața epitelială și o proliferare a enterocitelor.
Pentru a utiliza la maximum capacitatea de resorbție rămasă și a iniția adaptarea intestinală, intestinul are nevoie de contact continuu cu alimentele. Prin urmare, nutriția enterală se începe imediat după operație, în care se optimizează aportul oral (Caseta de informații 2).
Caseta de informații 2: Stadiul sindromului intestinului scurt
În stadiul autolimitat al sindromului intestinului scurt, funcționalitatea completă a intestinului există din nou după finalizarea fazei de adaptare. În timp ce sindromul de intestin scurt cu insuficiență intestinală temporară necesită o fază de adaptare mai lungă pentru stabilizarea completă, insuficiența intestinală cronică descrie o afecțiune care necesită nutriție parenterală permanentă sau mixtă enterală/parenterală [9]
Cu toate acestea, o astfel de terapie nutrițională nu este întotdeauna bine tolerată de pacienții cu malabsorbție severă și poate să nu ajute întotdeauna la recâștigarea întregului potențial de resorbție a tractului intestinal [10, 11].
Cel mai târziu, când dezvoltă sindromul intestinului scurt, pacienții trebuie să primească terapie nutrițională adaptată la tabloul lor clinic. În funcție de amploarea tulburării, mulți suferinzi au nevoie de o nutriție parenterală permanentă pentru a fi alimentați cu suficiente lichide și substanțe nutritive. Riscurile nutriției parenterale includ complicații grave, cum ar fi infecții care pun viața în pericol, tromboză și leziuni hepatice și renale.
Teduglutida este utilizată pentru a promova adaptarea intestinală și, astfel, pentru a reduce dependența de nutriția parenterală. Ca un analog GLP-2, acesta imită efectele peptidelor-1 și -2 de tip glucagonic (GLP-1 și GLP-2) asupra funcției intestinale. Alți factori endogeni naturali care susțin acest lucru includ hormonul de creștere uman, factorul de creștere epidermic, enteroglucagonul, colecistokinina, gastrina, insulina și neurotensina.
GLP-2 uman este o peptidă formată din 33 de aminoacizi. După ingestie, este secretată de celulele L intestinale din mucoasa intestinală și din intestinul gros și favorizează absorbția intestinală a nutrienților. Printre altele, conduce la o creștere a fluxului sanguin intestinal și portal, inhibă secreția de acid gastric și scade motilitatea gastro-intestinală. După ce a funcționat, este repartizată rapid de enzima dipeptidil peptidază IV (DPP-IV). Timpul său de înjumătățire este de aproximativ șapte minute [1, 14, 15].
farmacologie
Farmacodinamica
Teduglutida este un analog recombinant al peptidei 2 (GLP-2) asemănătoare glucagonului din organism și, ca acesta, este alcătuită din 33 de aminoacizi. Teduglutida funcționează la fel ca substanța naturală, dar are un timp de înjumătățire mai lung de două ore. Această extensie se datorează înlocuirii aminoacidului alanină cu glicină în a doua poziție la capătul N-terminal. Ca urmare, degradarea teduglutidei de către enzima dipeptidil peptidază IV (DPP-IV) este întârziată și timpul de înjumătățire este prelungit.
La fel ca GLP-2, teduglutida crește fluxul sanguin intestinal și portal, inhibă secreția de acid gastric și scade motilitatea gastro-intestinală. Teduglutida are, de asemenea, un efect asupra mucoasei intestinale. În studiile preclinice, teduglutida a reușit să mențină integritatea mucoasei intestinale in vivo, promovând repararea și creșterea acesteia. De asemenea, a dus la mărirea vilozităților intestinale și la adâncirea criptelor din mucoasa intestinală. Acest lucru îmbunătățește absorbția nutrienților și fluidelor din intestin [15] (Fig. 3).
După o procedură chirurgicală la nivelul intestinului, trebuie așteptată mai întâi o fază de adaptare intestinală în care funcția intestinală se ajustează la dimensiunea intestinală redusă. Terapia cu teduglutidă trebuie începută numai atunci când se poate presupune că funcția intestinală este stabilă. Înainte de începerea terapiei, ar trebui căutată, de asemenea, o optimizare și stabilizare a lichidului intravenos și a alimentelor.
În studii, teduglutida a fost utilizată până acum doar la pacienții cu sindrom de intestin scurt în faza de adaptare târzie sau deja în faza de stabilizare și întreținere. În acest moment, s-a stabilit o cerință de suplimentare enterală și/sau parenterală stabilă individual și nu mai este de așteptat o îmbunătățire radicală în cadrul măsurilor dietetice conservatoare („înțărcarea din nutriția parenterală”).
Efectul tratamentului cu teduglutidă trebuie evaluat după șase luni. Trebuie luate în considerare obiectivele individuale de tratament și preferințele pacienților. Dacă nu există o ameliorare generală a simptomelor, tratamentul trebuie întrerupt. Chiar dacă pacienții nu mai au nevoie de nutriție parenterală, ar trebui să continue tratamentul [16].
Fig. 3. Exemplu de înălțime crescută a vilozității la un pacient cu KDS care a primit 0,10 mg/kg/zi teduglutidă timp de 21 de zile ca parte a studiului de fezabilitate [șablon NPS Pharma]. La pacienții cu sindrom de intestin scurt și jejunostomii finale, teduglutida a crescut semnificativ înălțimea vilozității (+ 38%, p = 0,030) [7]
Farmacocinetica
Unii parametri farmacocinetici importanți ai teduglutidei sunt în tabelul 1 rezumat.
Tab. 1. Parametrii farmacocinetici ai teduglutidei
Timp (tmax) pentru a atinge concentrația plasmatică maximă după s.c. injecţie
Volumul de distribuție după injectarea subcutanată
Clearance-ul plasmatic după i.v. administrare
Aproximativ 127 ml/oră și kg, corespunde ratei de filtrare glomerulară (GFR)
Studii clinice
Date privind eficacitatea teduglutidei
Teduglutida a fost studiată în mai multe studii clinice la pacienți cu sindrom de colon scurt. Au fost utilizate doze de 0,05 mg/kg/zi și 0,10 mg/kg/zi pe o perioadă de până la doi ani [1-5, 8, 13].
Studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo STEPS [5] a testat eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea teduglutidei la 86 de pacienți cu sindrom de intestin scurt care primiseră anterior nutriție parenterală timp de cel puțin douăsprezece luni în cel puțin trei zile pe săptămână ca criteriu de incluziune. a trebuit sa.
Proiectarea și obiectivul studiului
Subiecții au fost înscriși în 29 de centre din America de Nord și Europa. Studiul a inclus o perioadă inițială de optimizare și stabilizare în nutriția parenterală.
Subiecții au fost apoi randomizați într-un raport de 1: 1. Jumătate dintre ei au primit fie 0,05 mg pe kilogram de greutate corporală teduglutidă subcutanat, iar cealaltă jumătate placebo timp de 24 de săptămâni. 78 de pacienți au participat la studiu până la sfârșit.
Obiectivul principal de eficacitate a fost proporția pacienților care au obținut o reducere săptămânală a volumului de 20% sau mai mult din nutriția parenterală până în săptămâna 20 și au menținut răspunsul inițial până în săptămâna 24. Obiectivele secundare ale studiului au inclus o reducere a nutriției parenterale și efectele directe ale aportului îmbunătățit de lichide din intestin.
Rezultatele studiului
În grupul cu teduglutidă, 63% (27/43) dintre pacienți au reușit să-și reducă nevoia de nutriție parenterală în săptămâna 20 și 24 cu cel puțin 20% comparativ cu situația inițială. În grupul placebo, această proporție a fost statistic semnificativ mai mică cu 13 din 43 de pacienți (30%) (p = 0,002). 54% dintre pacienți ar putea fi hrăniți parental cu cel puțin o zi pe săptămână mai puțin, comparativ cu 23% din grupul placebo (p ≤ 0,005).
Pacienții din grupul cu teduglutide au reușit să-și reducă necesarul de nutriție parenterală cu o medie de 4,4 l/săptămână în 24 de săptămâni, în timp ce cantitatea inițială înainte de tratament a fost de 12,9 l. Pacienții din grupul placebo au obținut o reducere de numai 2,3 l/săptămână, comparativ cu valoarea inițială a tratamentului de 13,2 l/săptămână (p ≤ 0,001).
Peste 97% dintre participanții la studiul STEPS care au îndeplinit criteriile relevante au decis, de asemenea, să participe la STEPS-2 [2]. În acest studiu de extensie deschis, toți participanții au primit terapie cu teduglutidă timp de maximum încă 24 de luni. Numărul pacienților care s-au descurcat complet fără nutriție perfuzabilă sau care au reușit să obțină zile pe săptămână fără perfuzie a crescut în continuare în al doilea an. Reducerea medie a volumului perfuziei a fost de 7,6 l/săptămână. La finalizarea STEPS-2, 13 pacienți (din 88 înscriși inițial) nu au necesitat sprijin suplimentar parenteral. 93% dintre pacienții tratați cu teduglutidă au avut un răspuns clinic.
Între timp, sunt disponibile date de la 14 pacienți din STEPS-3 [3], un studiu de extindere pe un an al STEPS-2, în care teduglutida a continuat să fie eficientă, sunt disponibile.
Date privind toleranța
În studiile clinice, 52% dintre pacienți (n = 109) tratați cu doze de 0,05 mg/kg/zi și 0,10 mg/kg/zi timp de până la 24 de săptămâni au apărut în terapia cu teduglutidă evenimente adverse; acesta a fost cazul terapiei cu placebo la 36% dintre pacienți [1, 16].
Cele mai frecvente efecte adverse au fost de natură gastro-intestinală. Acestea includ dureri abdominale și gaze (49%), infecții respiratorii (28%), greață (27%), reacții la locul injectării (21%), cefalee (17%), vărsături (14%) și edem periferic (10%) . Majoritatea reacțiilor au fost ușoare sau moderate.
Dacă apar simptome care pot fi atribuite unei imagini clinice a vezicii biliare sau a tractului biliar, în cazul în care pancreasul este afectat sau stări (sub) ileus recurente, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului și menționarea strictă a indicației de a relua tratamentul cu teduglutidă.
Teduglutida poate stimula creșterea celulelor din peretele intestinal și, prin urmare, teoretic crește riscul de neoplazie în intestinul subțire și/sau colon. Conform datelor clinice până în prezent, un astfel de risc nu poate fi nici confirmat, nici exclus. Creșterea polipilor intestinali benigne a fost observată în studiile clinice. Cu toate acestea, frecvența lor nu a fost mai mare în grupul cu verum decât la pacienții tratați cu placebo. Colonoscopia index cu îndepărtarea endoscopică completă a oricărui polip de colon trebuie efectuată la începutul tratamentului cu teduglutidă. Colonoscopia de urmărire anuală este recomandată pentru primii doi ani de tratament. Examinările ulterioare ale colonoscopiei trebuie repetate cel puțin o dată la cinci ani, cu excepția cazului în care sunt considerate necesare controale mai detaliate în mod individual. În caz de malignitate, tratamentul cu teduglutidă trebuie oprit.
Tratamentul cu teduglutidă este contraindicat la pacienții cu o boală malignă subiacentă sau cu suspiciune de malignitate. Acest lucru se aplică și pacienților cu tumori maligne anterioare ale tractului gastro-intestinal, inclusiv a sistemului hepatobiliar, într-o perioadă anterioară de cinci ani.
Deoarece terapia cu teduglutide crește absorbția lichidelor din intestin, pacienții cu boli cardiovasculare, cum ar fi insuficiența cardiacă și hipertensiunea arterială, trebuie monitorizați pentru retenția de lichide, în special la începerea terapiei. Trebuie să vă sfătuiți să vă adresați medicului dumneavoastră dacă aveți semne de insuficiență cardiacă, cum ar fi creșterea bruscă în greutate, umflarea gleznei și/sau dispnee. În general, retenția de lichide poate fi evitată prin evaluarea adecvată și în timp util a necesităților de nutriție parenterală. Deoarece înțărcarea crește riscul de deshidratare, acest lucru trebuie făcut cu prudență.
Nu au fost observate efecte secundare noi la pacienții cărora li s-a administrat teduglutidă 0,05 mg/kg greutate corporală zilnic timp de până la 30 de luni în studiile de extensie pe termen lung. În PASUL-3, trei pacienți au dezvoltat anticorpi specifici împotriva teduglutidei, dar acest lucru nu pare să afecteze eficacitatea sau siguranța terapiei.
Date de interacțiune
Până în prezent, nu au fost publicate studii privind detectarea interacțiunilor medicamentoase. Un studiu in vitro a arătat că teduglutida nu inhibă enzimele citocromului P450.
Pe baza efectelor farmacodinamice ale teduglutidei, există posibilitatea unei absorbții crescute a medicației concomitente. Prin urmare, pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente orale care necesită titrarea dozei sau care au un interval terapeutic îngust trebuie monitorizați cu atenție din cauza unei eventuale absorbții crescute.