Terapia genică la ochi - MedMix

Îmbunătățirile funcționale ale terapiei genetice la nivelul ochiului se referă în principal la o vedere mai bună în condiții de lumină redusă.

Au trecut zece ani de când trei grupuri din SUA și Anglia au efectuat prima terapie genică a retinei în paralel la pacienții cu boală retiniană ereditară și orbire precoce fatidică. Primele rezultate au fost publicate în 2008. Boala se bazează pe un deficit enzimatic în epiteliul pigmentar retinian, motiv pentru care nu se poate produce pigment vizual activ (RPE65). Aceasta a fost precedată de investigații foarte detaliate asupra șoarecilor, maimuțelor și câinilor. La câini, s-ar putea demonstra expresia genei în epiteliul pigmentar retinian timp de peste zece ani după o singură injecție sub retină (injecție subretiniană). Nici câinele, nici maimuța nu au avut efecte secundare imunologice adverse semnificative. Între timp, 137 de pacienți - 29 dintre ei bilaterali - au fost tratați, deci un total de 166 de ochi (J Bennett 2017). Toate rezultatele publicate până acum raportează un nivel ridicat de siguranță, complicațiile chirurgicale sunt foarte rare. Îmbunătățirile funcționale se referă în primul rând la o viziune mai bună în condiții de iluminare reduse; rezultatele îmbunătățirii acuității vizuale nu sunt semnificative. Este raportată o mărire a câmpului vizual.

genică

Principiile terapiei genetice

În plus față de terapia de mărire a genelor, așa-numita editare a genomului este în prezent o metodă care este intens cercetată. Aici nu se adaugă nicio genă, dar gena este reparată la fața locului. În prezent, metoda este dezvoltată și la Clinica Universitară pentru Ochi Gießen pentru utilizare pe retină (Yanik și colab. 2017). Există încă obstacole semnificative de depășit înainte de a putea fi utilizate la oameni. Un avantaj major ar fi că, spre deosebire de terapia de adăugare a genei, doza genică ar rămâne neschimbată în comparație cu indivizii sănătoși și că bolile în care mutația a avut așa-numitul efect negativ dominant ar putea fi tratate.

Obiective terapeutice. În funcție de mecanismul bolii, scopul este de a corecta defectul enzimatic subiacent (ca în deficitul de RPE65 și corioideremia), de a corecta o proteină de canal (ca în acromatopsie = daltonism complet congenital) sau de a corecta lanțul respirator defect în mitocondrii (organitele producătoare de energie) în citoplasma celulelor). Numai pentru bolile ereditare ale retinei au fost identificate până acum peste 250 de gene cu mutații care cauzează bolile.

Studiile actuale de terapie genică la ochi

O prezentare generală actuală poate fi găsită la Bennett 2017, precum și în baza de date actualizată continuu ClinicalTrials.gov. Următoarele boli monogene sunt în prezent tratate în studiile de fază I/II și de fază II:

  • Choroidemia,
  • Acromatopsie,
  • Atrofia optică ereditară a lui Leber (LHON),
  • Boala Stargardt,
  • Retinoschisis legat de X,
  • MERTK,
  • Sindromul Usher.

Datele publicate în prezent sunt disponibile numai pentru coroidemie: Nightstar X, Universitatea din Oxford. Un total de 44 de ochi din 44 de pacienți au fost tratați până acum.

Corioideremia este o boală cu orbire congenitală nocturnă și o restricție concentrică a câmpului vizual în creștere, datorită contracției crescânde a epiteliului pigmentar retinian și a choriocapilarilor (stratul vascular purtător de sânge). Terapia are ca scop conservarea importantului centru retinal (macula). Pentru primii șase pacienți tratați la Oxford, datele sunt acum disponibile pentru primii 3,5 ani după tratament (Edwards și colab. NEJM 2016). La doi pacienți, a existat o îmbunătățire semnificativă a vederii la ochiul tratat și o deteriorare suplimentară a ochiului netratat. Pacienți suplimentari au fost tratați în Tübingen (șase ochi), Alberta/Edmonton, Canada (șase ochi), Philadelphia, SUA, Spark Therapeutics (15 ochi) și în Miami, SUA (șase ochi).

Provocarea măsurării rezultatelor terapiei

Terapiile actuale nu pot inversa atrofia celulară care a avut loc deja. Scopul este fie de a îmbunătăți funcția celulelor, care sunt încă vitale în principiu, prin corectarea proteinei defecte (RPE65, acromatopsie) și/sau de a opri degenerarea progresivă (coroidemie, RPE65). În timp ce primul mecanism ar trebui să poată fi identificat rapid, al doilea mecanism poate dura ani întregi pentru a fi identificat cu certitudine. Deoarece există adesea doar îmbunătățiri funcționale relativ minore în sistemele celulare care nu sunt deloc testate în mod curent, dezvoltarea de noi parametri morfologici și funcționali a fost și este necesară. În plus, autorități precum Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) trebuie să fie convinși că aceste noi valori sunt relevante pentru pacienți, dacă terapiile dezvoltate urmează să fie aprobate pentru o utilizare mai largă.

Pentru deficitul de RPE65, FDA a recunoscut recent că îmbunătățirea funcției tijei, măsurată printr-o mai bună stăpânire a unei curse de obstacole în condiții de iluminare reduse, este un parametru relevant pentru pacient. Alte măsuranzi precum analiza fină a tomografiei cu coerență optică (OCT), pupilometria și tomografia funcțională prin rezonanță magnetică sunt încă discutate. Anul acesta, secțiunea Genetica DOG organizează un simpozion intitulat „Latura clinică a studiilor experimentale de terapie genetică pentru bolile moștenite ale retinei și ale nervului optic” ca parte a conferinței anuale a Societății Oftalmologice Germane (DOG) (vezi mai jos). Printre vorbitori se numără profesorul Kathy High, președintele Spark Therapeutics. În plus, profesorul Dominik Fischer, Tübingen, va raporta asupra stării studiilor de terapie genică în Tübingen.

Terapia genică RPE65 aproape de aprobare

Spark Therapeutics a solicitat recent FDA (Food and Drug Administration) pentru aprobarea Voretigene Neparvovec (probabil denumirea comercială Luxturna) ca agent terapeutic pentru bolile rare. În același timp, se pregătește cererea de aprobare către autoritatea europeană EMA (Agenția Europeană pentru Medicamente). După aprobarea autorităților, terapia genică cu Luxturna va fi efectuată în centre specializate din SUA și Europa. Deficitul de RPE65 este o boală relativ rară care apare fie ca degenerescență retinală severă în copilăria timpurie (amauroza congenitală a Leber [LCA]), fie ca retinită pigmentară cu manifestări în primele două decenii de viață. Se estimează că 150 - 200 de pacienți din Germania sunt afectați de această boală monogenă. Aproximativ 25 de copii și adolescenți cu deficit de RPE65 sunt în prezent îngrijiți în Giessen.

Stieger K, Lorenz B. Terapie genetică specifică pentru bolile ereditare de retină. O actualizare. Klin Monbl Augenheilkd. 2014; 231 (3): 210-5.

Lorenz B, Wegscheider E, Hamel C, Preising MN, Stieger K. Sensibilități spectrale rezolvate spațial ca parametru potențial de citire în studiile clinice de terapie genetică. Ophthalmic Res. 2017 Jul 12. doi: 10.1159/000477257. [Epub înainte de tipărire]

Lorenz B, Strohmayr E, Zahn S, Friedburg C, Kramer M, Preising M, Stieger K. Pupilometria cromatică disecă funcția celor trei populații diferite de celule retiniene sensibile la lumină în deficit de RPE65. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 aug; 53 (9): 5641-52.

Yanik M, Müller B, Song F, Gall J, Wagner F, Wende W, Lorenz B, Stieger K. Editarea in vivo a genomului ca strategie potențială de tratament pentru distrofiile retiniene moștenite. Prog Retin Eye Res. 2017 ianuarie; 56: 1-18. Revizuire.

Zobor D, Werner A, Stanzial F, Benedicenti F, Rudolph G, Kellner U, Hamel C, Andréasson S, Zobor G, Strasser T, Wissinger B, Kohl S, Zrenner E; Consorțiul RD-CURE. Fenotipul clinic al acromatopsiei legate de CNGA3: caracterizarea pretratamentului în pregătirea unui studiu de terapie de înlocuire genetică. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 1 februarie; 58 (2): 821-832.

Langlo CS, Patterson EJ, Higgins BP, Summerfelt P, Razeen MM, Erker LR, Parker M, Collison FT, Fishman GA, Kay CN, Zhang J, Weleber RG, Yang P, Wilson DJ, Pennesi ME, Lam BL, Chiang J, Chulay JD, Dubra A, Hauswirth WW, Carroll J; Grupul de studiu ACHM-001. Structura conului foveal rezidual în acromatopsia asociată cu CNGB3. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 1 august; 57 (10): 3984-95.

Michalakis S, Schön C, Becirovic E, Biel M. Terapia genică pentru acromatopsie. J Gene Med. 2017 Mar; 19 (3). doi: 10.1002/jgm.2944. Revizuire.

Edwards TL, Jolly JK, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Black GC, Webster AR, Lotery AJ, Holder GE, Xue K, Downes SM, Simunovic MP, Seabra MC, MacLaren RE. Acuitate vizuală după terapia genetică a retinei pentru corideremie. N Engl J Med. 2016 19 mai; 374 (20): 1996-8.

MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Seymour L, Clark KR, In timpul MJ, Cremers FP, Black GC, Lotery AJ, Downes SM, Webster AR, Seabra MC. Terapia genică a retinei la pacienții cu corideremie: constatări inițiale dintr-un studiu clinic de fază 1/2. Lancet. 29 martie 2014; 383 (9923): 1129-37.

Hariri AH, Velaga SB, Girach A, Ip MS, Le PV, Lam BL, Fischer MD, Sankila EM, Pennesi ME, Holz FG, MacLaren RE, Birch DG, Hoyng CB, MacDonald IM, Black GC, Tsang SH, Bressler NM, Larsen M, Gorin MB, Webster AR, Sadda SR; Istoria naturală a progresiei coroidemiei (NOAPTE) Grupul de studiu. Măsurarea și reproductibilitatea zonei zonei elipsoidelor conservate și a zonei epiteliului pigmentar retinian conservat în ochii cu corideremie. Sunt J Oftalmol. 2017 iulie; 179: 110-117.

Ashtari M, Nikonova ES, Marshall KA, Young GJ, Aravand P, Pan W, Ying GS, Willett AE, Mahmoudian M, Maguire AM, Bennett J. Rolul cortexului vizual uman în evaluarea durabilității pe termen lung a retinei Terapia genică la pacienții cu studiu clinic RPE65 de continuare. Oftalmologie. 2017 iunie; 124 (6): 873-883.

Program prioritar „Terapii bazate pe gene și celule pentru a contracara degenerarea neuroretinală” (SPP 2127), http://www.dfg.de/foerderung/info_wissenschaft/2017/info_wissenschaft_17_22/.

Terapia genică în ochi - în cele din urmă descoperire? Rezultatele primului studiu Profesor Dr. med. Birgit Lorenz, director al clinicii și policlinicii pentru oftalmologie, Universitatea Justus Liebig Giessen, la cel de-al 115-lea Congres al Societății Oftalmologice Germane DOG, Berlin, septembrie 2017