Terapia genică prelungește viața în atrofia musculară vertebrală de tip 1
Joi, 2 noiembrie 2017
Columbus - O terapie genică intravenoasă cu doze mari, care a salvat 15 copii cu atrofie musculară vertebrală tip 1 (Werdnig-Hoffmann) de la moarte în primele luni de viață. Conform rezultatelor unui studiu de fază 1 publicat acum în New England Journal of Medicine (2017; 377: 1713-1722), copiii s-au dezvoltat bine în primele 20 de luni. Terapia genică ar putea deveni o alternativă la tratamentul recent aprobat cu medicamentul antisens Nusinersen, pentru care au fost publicate și noi rezultate ale studiului (NEJM 2017; 377: 1723-1732).
Unul din 10.000 de copii se naște cu atrofie musculară vertebrală de tip 1. Cauza bolii autozomale recesive este eșecul ambelor alele ale genei SMN1 pe cromozomul 5q13. SMN1 conține informații pentru proteina SMN („supraviețuirea neuronului motor”), care este esențială pentru supraviețuirea neuronilor motori. Defectul genetic duce la moartea prematură a neuronilor motorii din măduva spinării. Acest lucru duce la paralizie și atrofia crescută a mușchilor ( Deoarece mușchii respiratori sunt, de asemenea, afectați, bebelușii vor trebui în curând să fie ventilați și moartea prematură a fost inevitabilă până acum.
Atrofia musculară spinală de tip 1 este cea mai frecventă cauză genetică de deces la sugari. Speranța de viață este influențată de numărul de copii ale unei a doua gene, SMN2. SMN2 conține, de asemenea, informații pentru proteina SMN. Producția este limitată la 5-10 la sută din valorile normale datorită unei erori de îmbinare (care împiedică citirea exonului 7).
Majoritatea copiilor cu atrofie musculară spinală de tip 1 au două copii ale genei SMN2. Speranța lor de viață până când este necesară ventilația mecanică este în medie de 10,5 luni. Terapia genică, utilizată pentru prima dată la pacienții de la Nationwide Children's Hospital din Columbus, Ohio, pare să poată extinde speranța de viață a copiilor.
Tratamentul constă în perfuzie intravenoasă de virusuri adeno-asociate modificate genetic de tip 9 (AAV9), care sunt încărcate cu o versiune intactă a genei SMN1. O caracteristică specială a AAV9 este că acestea traversează bariera hematoencefalică și astfel infectează celulele nervoase din creier și măduva spinării și își livrează încărcarea genică acolo. Această proprietate a fost descoperită de neurologul Brian Kaspar, care a fondat apoi compania din Chicago AveXis, care explorează capacitatea AAV9 pentru terapia genică a bolilor neurologice. Tratamentul atrofiei musculare spinale de tip 1 este primul proiect al companiei.
Nationwide Children's Hospital a tratat 15 copii cu atrofie musculară spinală de tip 1 (și două copii ale SMN2) ca parte a unui studiu de fază 1. Primii trei copii cu o vârstă medie de 6,3 luni au primit o doză mică de 6,7-10 până la puterea a 13 genomi vectoriali (vg) pe kilogram de greutate corporală. După cum raportează Jerry Mendell de la Nationwide Children's Hospital și colegii săi, unul dintre copiii la vârsta de 29 de luni a trebuit să fie ventilat mecanic din cauza formării crescute a salivei (timpul de ventilație ar putea fi redus ulterior după ce a fost ligat un canal salivar). Toți cei trei copii erau în viață la vârsta de 30,7 luni când manuscrisul a fost trimis în august 2017.
Cei 12 copii ai celei de-a doua cohorte au primit doza de trei ori mai mare de 2,0-10 până la puterea de 14 µg/kg. Până în prezent, niciun copil din această cohortă nu a trebuit să fie ventilat. Ultima vârstă medie a fost de 25,7 luni. În controalele istorice, doar opt la sută dintre copiii cu vârsta de 20 de luni trăiesc fără a fi nevoie de ventilație.
De asemenea, copiii au atins obiective importante de dezvoltare: dintre cei doisprezece copii care au primit doza mare, unsprezece pot sta acum fără asistență, nouă se pot rostogoli singuri, unsprezece pot mânca sau vorbi și doi copii au învățat deja să meargă, potrivit lui Mendell.
Se pare că până acum nu au apărut probleme majore de securitate. Principala complicație a fost o creștere semnificativă a enzimelor hepatice la doi pacienți care s-au recuperat după tratamentul cu prednisolon.
Pe baza rezultatelor studiului, producătorul calculează o bună șansă de aprobare a terapiei genice. Terapia genică ar putea fi apoi o alternativă la tratamentul antisens cu Nusinersen, care a fost aprobat și în Europa anul acesta.
Terapia genică ar avea avantajul că trebuie administrată o singură dată, în timp ce tratamentele cu Nusinersen se repetă pe viață. Infuzia intravenoasă de terapie genetică este, de asemenea, mai puțin complicată decât injecțiile intratecale de Nusinersen.
În prezent nu este clar dacă terapia genică va obține rezultate la fel de bune sau chiar mai bune. O comparație a rezultatelor studiului este posibilă doar într-o măsură limitată. Conform rezultatelor finale ale studiului ENDEAR care sunt acum disponibile, 37 din 51 sugari (51%) au atins etape importante în dezvoltarea motorie după tratamentul cu Nusinersen (comparativ cu 0 din 27 copii din grupul de comparație).