Terapia medicamentoasă a uterului miomatos cu preparatul acetat de ulipristal - o actualizare
Tratamentul farmacologic al fibromului uterin cu acetat de ulipristal: o actualizare
rezumat
Miomul uterin este cea mai frecventă tumoră benignă a uterului. Incidența fibroamelor la femeile în vârstă de reproducere variază între 20 și 50% în literatura de specialitate. La un număr mic de femei care doresc să aibă copii, fibroamele sunt singura cauză a infertilității și sterilității. Există multe opțiuni pentru tratarea fibroamelor, variind de la terapia conservatoare până la îndepărtarea chirurgicală a uterului. Tratamentul cu acetat de ulipristal (UPA, Esmya®) s-a dovedit a fi foarte eficient în ultimii ani, în special la pacienții cu fertilitate. O investigație detaliată și o analiză risc-beneficiu au fost efectuate pe cinci rapoarte de cazuri de tulburări hepatice severe datorate unei posibile relații cauzale între UPA și insuficiența hepatică acută. Această procedură de evaluare a riscurilor a fost finalizată în iulie 2018 în urma deciziei Comisiei UE. Conține restricții de indicație și o nouă contraindicație, precum și cerințe pentru monitorizarea necesară a funcției hepatice ca măsură pentru a reduce la minimum riscul. În această teză este discutată mai detaliat și este explicată noua aplicare exactă a terapiei Esmya®.
Abstract
Miomul uter sunt cele mai frecvente tumori benigne ale uterului. Incidența mioamelor la femeile în vârstă de reproducere variază între 20 și 50% în literatura de specialitate. Mioamele sunt singura cauză de infertilitate și sterilitate la un număr mic de pacienți cu fertilitate. Există multe opțiuni pentru tratarea mioamelor, variind de la terapia conservatoare până la îndepărtarea chirurgicală a uterului. Tratamentul cu acetat de ulipristal (UPA, Esmya®) s-a dovedit foarte reușit în ultimii ani, în special la femeile care doresc să aibă copii. Au fost efectuate cinci rapoarte de cazuri de tulburări hepatice severe și s-a efectuat o evaluare a raportului beneficiu-risc datorită unei posibile relații cauzale între UPA și insuficiența hepatică acută. Această procedură de evaluare a riscurilor a fost finalizată în iulie 2018 în urma deciziei Comisiei UE. Include restricții de indicație și o nouă contraindicație, precum și linii directoare pentru monitorizarea necesară a funcției hepatice ca măsură pentru minimizarea riscului. În această lucrare, va fi discutat și va fi explicată noua aplicare exactă a terapiei Esmya®.
Miomul uter sunt cele mai frecvente tumori benigne ale uterului. Datele sugerează că între 20 și 50% dintre femeile în vârstă de reproducere sunt afectate de fibroame, cu simptome clinice asociate cu aproape fiecare al doilea diagnostic. Dacă etnia este diferențiată, majoritatea pacienților au un singur miom, al cărui diametru este de 1-2 cm în aproape jumătate din cazuri. Mai mult, majoritatea mioamelor sunt localizate intramural și subseros, numărul și dimensiunea crescând odată cu apariția menopauzei [1].
Patogenie
În prezent, mecanismul de formare a miomului nu este pe deplin înțeles, dar se presupune că o celulă musculară patologică se dezvoltă dintr-o singură celulă musculară fiziologică din cauza unor factori încă necunoscuți. Prin proliferarea acestei celule musculare anormale, sub influența hormonilor, se dezvoltă mai multe celule musculare degenerate. Acest proces este cunoscut sub numele de expansiune clonală [2] și se știe acum că estrogenii și progestogenii joacă un rol esențial în dezvoltarea mioamelor. Cu toate acestea, faptul că la un pacient cu fibroame multiple este foarte posibil ca unele fibroame să crească în timp ce altele să scadă în dimensiune [3, 4] arată în mod clar că alți factori suplimentari influențează creșterea fibroamelor.
Prin urmare, este permis să concluzionăm că acest fenomen întărește dependența comportamentală a fibroamelor de factorii locali („factori de creștere” și „factori legați de apoptoză”; Fig. 1). Studiile preclinice au arătat că concentrația receptorului de progesteron A și a receptorului de progesteron B în fibroame este semnificativ mai mare decât în țesutul miometric din jur. Mai mult, activitățile mitotice și concentrația de EGF-mARN în a doua jumătate a ciclului, adică în dominanța progesteronului, sunt semnificativ mai mari comparativ cu prima jumătate a ciclului. De asemenea, se știe că proteinele BCI-2 din leiomioamele uterine sunt reglate în jos de progesteroni [5,6,7,8].
Factorii locali care joacă un rol în scăderea sau creșterea dimensiunii fibroamelor
Simptome
Simptomele clinice cauzate de fibroame depind de localizarea și dimensiunea acestora (Fig. 2).
Localizare diferită a fibroamelor
Mioamele intramurale reprezintă cel mai frecvent grup cu 50%. Acestea provoacă în principal tulburări de sângerare în sensul de hipermenoree, dismenoree și menoragie. Împreună cu tumorile suberoase, care alcătuiesc 35% din fibroame, pot provoca simptome precum constipație, probleme de micțiune și chiar dureri de spate prin presiunea asupra organelor vecine. Fibroamele submucoase reprezintă doar 5% din boală și provoacă în principal tulburări de sângerare care pot duce în cele din urmă la anemie secundară. Ei sunt, de asemenea, responsabili de reducerea ratei de implantare și, prin urmare, de reducerea fertilității unei femei [9,10,11].
Fibroame și infertilitate
Mioamele sunt singura cauză a infertilității și sterilității într-un număr mic (aproximativ 1-2,4% dintre pacienți). La pacienții care nu doresc să aibă copii, fibroamele sunt, de asemenea, diagnosticate în aproximativ 5-10% [12].
Există mai multe ipoteze care încearcă să explice impactul negativ asupra fertilității cauzat de fibroame. Datorită localizării și dimensiunii lor, fibroamele pot duce la obstrucții mecanice, întreruperea contracțiilor subendometriale și o disponibilitate redusă a endometrului de a accepta embrionul [13].
Acesta din urmă este în special cazul miomelor submucoase și miomelor intramurale care duc la o deviere a cavității uterine [14].
terapie
Un element esențial în tratamentul mioamelor continuă să fie principiul conform căruia terapia trebuie să înceapă rapid atunci când apar simptomele și creșterea rapidă și mare a acestora. Pentru pacienții cu un miom diagnosticat pentru care aceste argumente nu se aplică, examinările cu ultrasunete la un interval de 6 luni sunt suficiente.
Există multe opțiuni pentru tratamentul miomului, de la terapia conservatoare cu medicamente până la îndepărtarea chirurgicală a uterului (Fig. 3).
Opțiuni de terapie pentru tratamentul fibroamelor
Terapia fibroamelor cu acetat de ulipristal (UPA)
Preparatul de acetat de ulipristal cu denumirea comercială Esmya® aparține grupului „modulatorilor selectivi ai receptorilor de progesteron” (SPRM) și se caracterizează pe de o parte prin efecte antagoniste și, pe de altă parte, și prin ușoare efecte agoniste asupra receptorilor de progesteron. SPRM se atașează la receptorii de progesteron și activează coactivatorii și corepresorii [15].
Acetatul de ulipristal este detectabil în sânge în decurs de 15 minute de la ingestia orală. Atinge concentrația maximă în decurs de 60 până la 90 de minute, timpul de înjumătățire de 38 de ore fiind relativ lung; se excretă în principal în scaun.
După ce eficacitatea și siguranța acetatului de ulipristal 5 mg în tratamentul fibroamelor au fost demonstrate în studiile internaționale de aprobare clinică PEARL I și PEARL II în 2012, aprobarea inițială la nivelul UE a ESMYA® a dus la o schimbare de paradigmă în terapia cu fibrom.
În timp ce în PEARL I, modificarea volumului total de miom de la valoarea înainte de începerea tratamentului a fost măsurată prin RMN, în PEARL II, modificarea volumului celor mai mari trei mioame (mediană în%) a fost măsurată prin ultrasunete.
S-ar putea arăta că terapia cu UPA 5 mg duce la o reducere a volumului de cel puțin 39%. În același timp, hipermenoreea a fost redusă la peste 90% din toți pacienții în cursul terapiei [16, 17]. La acei pacienți cărora li s-a administrat acetat de ulipristal ca parte a studiului, reducerea volumului miomului a persistat timp de 6 luni după întreruperea tratamentului. În schimb, la pacienții cărora li s-a administrat analogul GnRH, fibroamele aproape că au revenit la dimensiunea inițială la 6 luni după terminarea terapiei. Efectul terapiei cu acetat de ulipristal asupra calității vieții a fost determinat folosind un chestionar specific miomului (UFS-QOL). Sa constatat că acest lucru a fost semnificativ îmbunătățit la pacienții tratați cu acetat de ulipristal.
Deoarece nivelul de estrogen a rămas la un nivel fiziologic și, prin urmare, nu au fost raportate simptome menopauzale tipice, cum ar fi bufeurile, acetat de ulipristal obține un avantaj suplimentar față de analogul GnRH. Acetatul de ulipristal a fost, de asemenea, bine tolerat de pacienții din studiile PEARL-I și PEARL-II; marea majoritate a efectelor secundare au fost ușoare până la moderate și s-au rezolvat spontan. Prin urmare, întreruperea medicamentului nu a fost necesară.
Un efect secundar al terapiei UPA a fost numit „modificări endometriale asociate cu modulatorul receptorului de progesteron” (PAEC) și descrie o modificare benignă a membranei mucoase sub influența SPRM, care a fost deja descrisă de mai multe ori. Tabloul histologic al acestei modificări nu trebuie confundat cu cel al hiperplaziei. Aceste modificări, care apar la aproximativ 60% dintre femei, sunt reversibile și regresează nu mai târziu de 3-6 luni după terminarea terapiei.
Pe de altă parte, PAEC apar parțial ca edem al stromei și parțial ca compactare și sunt cauzate de câteva mitoze în glandele endometriale.
Ca o concluzie a studiilor PEARL I și PEARL II, există trei avantaje principale în ceea ce privește pregătirea preoperatorie a pacientului:
În primul rând, există o reducere semnificativă a sângerării cauzate de fibroame în termen de 7 zile. Acest lucru duce la stabilizarea numărului de sânge roșu și, astfel, la o mai bună pregătire a pacientului pentru operație. Mai mult, în majoritatea cazurilor există o reducere a volumului fibromului și acest lucru duce la alegerea unor metode chirurgicale mai puțin invazive, cum ar fi laparoscopia și histeroscopia. În acele cazuri în care simptomele s-au redus semnificativ, acetat de ulipristal poate duce la o îmbunătățire semnificativă a calității vieții.
Cu toate acestea, în cele două studii PEARL, utilizarea acetatului de ulipristal a fost limitată la 3 luni.
Studiile ulterioare PEARL III, PEARL III Extension și PEARL V au confirmat ulterior eficiența terapiei pe termen lung cu UPA [18].
PEARL III și extensia sa au reușit să arate că tratamentul pe termen lung al mioamelor cu până la 4 cicluri de tratament UPA de câte 3 luni fiecare și incluzând pauze de tratament între intervalele de tratament este eficient și are efecte secundare scăzute. Studiul PEARL IV a confirmat în continuare utilizarea 5 mg UPA ca terapie pe termen lung sau preoperator - cu mai puține efecte secundare decât în grupul cu doză de 10 mg, dar aceeași eficacitate.
O biopsie endometrială a fost efectuată în momente diferite în timpul acestor studii pentru a permite evaluarea histologică a endometrului pentru PAEC. Aceeași incidență a PAEC arată că terapia prelungită cu UPA nu crește incidența PAEC. Administrarea de 10 zile de NETA nu a putut reduce incidența PAEC, dar a condus la menstruația care a apărut mai devreme și mai puțin intens în timpul pauzei de tratament.
De când a fost introdus Esmya® în 2012, un număr total de 765.000 de pacienți au fost tratați în întreaga lume. Cu toate acestea, datorită unei posibile relații cauzale între UPA și insuficiența hepatică acută, a fost necesar un studiu aprofundat al acestui risc și impactul asupra raportului beneficiu-risc al UPA.
Cinci rapoarte de cazuri de leziuni hepatice severe în urma utilizării medicamentului UPA 5 mg, dintre care 4 cazuri au necesitat un transplant de ficat, au determinat această procedură. Prin urmare, la 30 noiembrie 2017, Comisia Europeană a inițiat o procedură de sesizare în conformitate cu articolul 20 din Directiva 2001/726/CE pe baza datelor de farmacovigilență. Procedura europeană de evaluare a riscurilor pentru medicamentul Esmya® a fost finalizată pe 26 iulie 2018 ca urmare a deciziei Comisiei UE [19].
Rezumatul cazurilor
Cazul 1 (55 de ani, Portugalia): Constatările patologice ale ficatului explantat și debutul precoce al simptomelor nespecifice sugerează o boală hepatică existentă.
Cazul 2 (58 de ani, Franța): Constatările patologice ale ficatului explantat indică o boală hepatică cronică existentă cauzată de ciroză.
Cazul 3 (45 de ani, Franța): hepatita fulminantă cauzată de HHV 6 nu poate fi exclusă.
Cazul 4 (46 de ani, Germania): O infecție cu hepatită E (HEV), care poate avea un curs fulminant, nu poate fi exclusă complet. Pacientul a murit la câteva luni după transplantul de ficat din cauza sepsisului incontrolabil din terapia cu imunosupresoare.
Procedura nu stabilește o relație cauzală definitivă între utilizarea Esmya® și afectarea hepatică severă a pacienților. Pe baza acestor cazuri, este rezonabil să presupunem că Esmya® poate contribui ocazional la afectarea ficatului, cel puțin până la o anumită probabilitate.
Decizia Comisiei UE din 26 iulie 2018 conține restricții privind indicațiile, o nouă contraindicație și cerințe pentru monitorizarea necesară a funcției hepatice ca măsuri de minimizare a riscului.
Efectuarea testelor funcției hepatice
Un test al funcției hepatice trebuie efectuat o dată pe lună înainte de începerea fiecărui interval de tratament în primele două intervale de tratament și 2-4 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Tratamentul cu Esmya® nu trebuie început dacă transaminazele glutamat oxaloacetat transaminază (GOT/AST) sau glutamatul piruvat transaminază (GPT/ALT) sunt de peste două ori limita superioară a valorii normale (izolat sau în combinație cu bilirubină) ).
Tratamentul cu Esmya® trebuie întrerupt dacă glutamatul oxaloacetat transaminazic (GOT/AST) sau glutamatul piruvat transaminazic (GPT/ALT) depășesc limita superioară a valorii normale de peste trei ori.
Cum se utilizează Esmya®?
Tratamentul cu Esmya® trebuie să înceapă în prima săptămână de sângerare menstruală. Pentru un ciclu de tratament, 1 comprimat se administrează zilnic pe cale orală. După 12 săptămâni există o pauză de ingestie [20].
Dacă o operație nu este o opțiune din cauza solicitării pacientului și/sau din motive medicale, tratamentul cu Esmya® poate fi continuat cu un ciclu de tratament suplimentar de 12 săptămâni după consultarea cu ginecologul. Cursurile de tratament suplimentare nu trebuie începute decât în prima săptămână a celei de-a doua sângerări menstruale după finalizarea ultimului ciclu de tratament (Fig. 4).
