Terapie-epilepsie refractară Stimularea epicraniană testată

Schulze-Bonhage, Andreas

Pentru pacienții „farmacorefractivi”, utilizarea stimulilor de înaltă frecvență și a aplicațiilor de curent continuu deschide puncte de plecare pentru modularea regiunii creierului care generează crize epileptice focale. O nouă metodă de control al convulsiilor.

Epilepsia este una dintre bolile neurologice cu cele mai bune rezultate de tratament - aproximativ două treimi din toți pacienții obțin libertatea de convulsii prin profilaxia medicamentelor. Cu toate acestea, rămân în jur de 20% din epilepsiile genetice și mai mult de 40% din epilepsiile structurale, în care nu se realizează un control satisfăcător al convulsiilor chiar și cu utilizarea anticonvulsivantelor moderne. O escaladare a terapiei prin tratamente combinate cu doze mari duce adesea la efecte secundare, cum ar fi oboseala, amețeli sau ataxie. Prin urmare, utilizarea tratamentelor non-farmacologice este o opțiune importantă pentru astfel de pacienți „farmacorefractivi”.

Tratamente chirurgicale de epilepsie chirurgicală sau tratamente neuromodulatoare care utilizează stimularea creierului sunt posibile în acest sens. Rezultatele tratamentelor chirurgicale de epilepsie sunt excelente în centrele de epilepsie cu experiență - în funcție de cauza epilepsiei, libertatea de convulsii se realizează la 50-80% dintre pacienți, alții beneficiază de o reducere notabilă a frecvenței convulsiilor. Din păcate, doar o mică parte din pacienții cu epilepsie sunt potriviți pentru acest tratament și mulți suferinzi nu vor să-și asume riscul unei intervenții chirurgicale pe creier (1).

Unii pacienți sunt, de asemenea, excluși în discuție pentru o intervenție chirurgicală, deoarece funcțiile importante sunt localizate în zonele epileptogene (de exemplu, motor sau limbaj) și riscul unei deteriorări a funcțiilor de zi cu zi este supraestimat. Abordările terapeutice neuromodulatoare pot fi luate în considerare pentru aceste grupuri de pacienți (2, 3).

Forme de neurostimulare

Pentru tratamentul neuromodulator al epilepsiei, se utilizează stimulare electrică de înaltă frecvență (> 50 Hz) și stimulare de frecvență joasă (sau stimulare de curent continuu).

Stimulii de înaltă frecvență pot influența direct activitatea neuronilor și pot suprima tiparele de descărcare epileptică. Sunt utilizate, printre altele, pentru stimularea talamică (145 Hz) sau pentru neurostimularea receptivă a focalizării (100 sau 200 Hz). Rezultatele studiului arată, dincolo de efectul imediat, o creștere a eficacității de la luni la ani. Posibil ca urmare a modificării proprietăților rețelei. Aceste efecte pe termen lung au fost observate cu toate metodele de stimulare a creierului utilizate și, pe termen lung, conduc la o eficacitate care pare să depășească eficacitatea medicamentelor anticonvulsivante (4).

Stimularea cu frecvență joasă și curent continuu (DC) are mecanisme de acțiune diferite. În timp ce inhibarea pe termen lung („depresie pe termen lung”) cu eliberare redusă de neurotransmițători excitați este văzută ca mecanismul de acțiune pentru impulsuri unice aplicate lent (de exemplu la frecvențe de 0,1-1 Hz), stimularea catodală de curent continuu provoacă hiperpolarizare neuronală și astfel o reducere a ratelor de descărcare neuronală, modulează eliberarea neurotransmițătorului inhibitor GABA și plasticitatea sinaptică dependentă de calciu a neuronilor glutamatergici (5).

Atât stimularea de înaltă frecvență, cât și stimularea DC au arătat eficacitatea lor în întreruperea activității epileptice în timpul experimentelor pe animale.

Metoda de neuromodulare

Stimularea nervului vag, în care cel de-al 10-lea nerv cranian din gât este stimulat electric, a fost stabilită de mai bine de 20 de ani. Acest lucru duce la eliberarea extensivă de noradrenalină și serotonină în creier, pacienții realizând o reducere medie a frecvenței atacurilor de aproximativ 20-30%. Pe termen lung, eficacitatea pare să crească în continuare (4). Reacțiile adverse frecvente sunt răgușeala și o iritație a gâtului în timpul stimulării.

În Europa, este permisă și stimularea nucleilor talamici anteriori. Acesta își propune să perturbe răspândirea activității convulsive, în special în direcția fronto și temporomezială, printr-un punct central de comutare în creier. În viitorul apropiat sunt așteptate rezultatele tratamentului prospectiv dintr-un registru european. Această metodă de stimulare invazivă este utilizată relativ puțin în Europa, parțial din cauza posibilelor efecte negative asupra stării de spirit și a performanței memoriei.

Stimularea focarului epileptic

Un alt concept de stimulare vizează aria inițială a activității epileptice. În SUA, un dispozitiv implantabil este aprobat în acest scop, care monitorizează continuu activitatea creierului și, atunci când este detectată activitatea epileptică, declanșează explozii scurte de stimulare de înaltă frecvență pentru a întrerupe convulsiile. Deși au fost criticate specificitatea algoritmilor pentru detectarea convulsiilor și rata neclară de succes a întreruperilor convulsive (6), această „stimulare a focalizării responsive” a dovedit eficacitatea stimulării electrice a focarului epileptic. Cu tratamentul pe termen lung, frecvența convulsiilor ar putea fi redusă la jumătate în medie (7) - cu o toleranță cognitivă excelentă (8).

Cu toate acestea, această formă de stimulare a focalizării nu este disponibilă în Europa și necesită implantarea unui generator de impulsuri și a electrozilor în cavitatea craniană. Prin urmare, pare interesant să încerci alte abordări pentru a stimula focalizarea epileptică.

Stimulările pot avea loc și prin craniu, la oameni, de obicei ca stimulare magnetică transcraniană (TMS) sau ca stimulare cu curent continuu (DC). Doar 2 din 7 studii controlate au constatat că stimularea magnetică transcraniană repetată cu frecvență joasă a avut efecte semnificative asupra frecvenței convulsiilor (9), astfel încât acest tratament este considerat sigur, dar este luat în considerare numai în cazuri individuale speciale. Spre deosebire de stimularea electrică transcutanată de înaltă frecvență, stimularea transcraniană cu curent continuu este bine tolerată; pacientul poate simți începutul și sfârșitul stimulării.

Stimulările DC catodale au fost folosite sub formă de serii de tratament ambulatoriu mai mici pentru pacienții cu epilepsie farmacorezistentă cu aplicare zilnică cu o durată majoră de 20 de minute și curent de 1-2 mA în diferite forme de epilepsie. În prima serie de pacienți, s-a observat o reducere a convulsiilor în spasmele epileptice (10), sindromul Lennox-Gastaut (11), encefalita Rasmussen (12) și la un pacient cu malpoziție (13), în timpul încercărilor de tratament cu CSWS/ESES (14) și nu a prezentat niciun succes în epilepsiile lobului frontal (15).

Singurul studiu controlat (16) a fost efectuat la pacienții cu malformații ale dezvoltării corticale. Chiar și cu o singură stimulare DC de 20 de minute pe zona de focalizare, a existat o reducere semnificativă a frecvenței vârfurilor în EEG care a durat săptămâni, iar la pacienții unifocali, de asemenea, o reducere a frecvenței convulsiilor comparativ cu grupul de control.

Aplicarea stimulilor de curent continuu are loc într-o zonă sigură din cauza intensităților selectate (17, 18) și este, de asemenea, tolerată cognitiv de către persoanele sănătoase de testare (19).

Stimularea epicraniană pentru tratamentul pe termen lung

Un dispozitiv implantabil este necesar pentru utilizarea pe termen lung în tratamentul pacienților cu epilepsie. Un astfel de dispozitiv de stimulare numit „EASEE” este în prezent testat (Figura 1). Aceasta se caracterizează prin utilizarea unei configurații speciale de electrod și capacitatea de a combina diferite forme de stimul.

1. Electrodul: sistemul EASEE folosește un electrod care este derivat din aranjamentul Laplace al cercurilor concentrice pentru a localiza sursele. Cu un electrod central și 4 electrozi dispuși într-o manieră simetrică rotațională în jurul său, se obține o adâncime mai mare de penetrare a câmpurilor electrice, care, în ciuda osului cranian situat între locul de stimulare și creier și spațiul extern al lichiorului, induce curenți suficienți în calculele modelului pentru a modula activitatea creierului (Figura 2).

2. Stimulare de curent alternativ: dispozitivul poate stimula focalizarea la frecvențe înalte într-un interval de frecvență de până la 400 Hz. În studiul actual, se utilizează inițial o frecvență de stimulare de 130 Hz, așa cum este adesea utilizată în alte dispozitive pentru stimularea creierului. Această stimulare are loc la o intensitate care nu este percepută de pacient sub forma unor scurte explozii de câte o jumătate de secundă fiecare. Cu o expunere zilnică totală de doar 6 minute, aceasta corespunde aproximativ duratei stimulării cu sistemul ARN conform datelor studiului publicate.

3. Stimularea în curent continuu: O variantă de stimulare în curent continuu (ULFA, „stimulare asimetrică cu frecvență ultra-joasă”) se aplică sub formă de stimulare foarte asimetrică pentru a evita coroziunea electrodului. Această stimulare de tip DC se aplică pe o durată de 20 de minute pe zi, analog cu studiile de stimulare transcraniană DC în epilepsie citate mai sus, de asemenea la o intensitate care este sub pragul de percepție.

Tratamentul este individualizat sub forma unei plasări peste zona focalului epileptic, care este determinată prin intermediul examenelor EEG sau pe baza unei tomografii MR existente.

Studiu clinic „EASEE II”

După ce stimulii testului transcutanat inițial au arătat o bună tolerabilitate, primul studiu clinic a început în 2019 cu scopul principal de a documenta siguranța pe termen lung a stimulării focalizării epicraniene. Pot lua parte pacienții care continuă să sufere de crize epileptice focale, în ciuda utilizării a 2 medicamente anti-epileptice. Pentru includere, este necesar ca regiunea de focalizare să fie cunoscută pe baza constatărilor EEG sau RMN și că pacienții au cel puțin 3 convulsii lunare, ușor documentabile.

Exemple de pacienți care au fost deja incluși pot fi văzuți în Figura 3: EEG sau indicațiile imagistice ale unui focar epileptic predominant stau la baza determinării locației de stimulare cu rezultatele concordante corespunzătoare ale semiologiei convulsiilor.

Experiența inițială arată că sistemul poate fi implantat sub scalp fără probleme și este bine tolerat de pacienți. Progresiile pe termen lung sunt necesare pentru a evalua eficacitatea acesteia în reducerea frecvenței sau severității convulsiilor. De asemenea, vor fi necesare studii suplimentare pentru a afla cele mai eficiente forme și parametri de stimulare.

Cu dispozitivul EASEE, stimularea epicraniană a focarelor epileptice poate fi utilizată pentru tratamentul pe termen lung.
Utilizarea atât a stimulării de înaltă frecvență, cât și a aplicării curentului direct deschide noi abordări pentru modularea regiunii creierului care generează crize epileptice focale.
În prezent, pacienții pot fi repartizați în centre de epilepsie adecvate (în plus față de Freiburg în Germania, Bonn, Frankfurt și Mainz, precum și Gent în Belgia) pentru primele studii de tratament.
Accentul se pune aici pe dovada siguranței abordării terapeutice, dar sunt înregistrate și datele inițiale privind eficacitatea.
Este de mare interes ca această procedură minim invazivă să aibă la fel de succes în tratamentul epilepsiilor focale ca sistemul implantat intracranian din SUA pentru neurostimularea receptivă a focarului epileptic. ▄

Prof. Dr. med. Andreas Schulze-Bonhage

Centrul de epilepsie, Clinica Universitară din Freiburg

Declarație privind conflictul de interese: autorul a primit comisioane de consultanță, cheltuieli de călătorie și bani pentru studii clinice de la compania Precicis pe un cont terț.